lunes, 5 de enero de 2015

¿Qué es el cáncer?


“Nada en biología tiene sentido si no es a la luz de la evolución”
Theodosius Dobzhanski

En el año 2001, Enrique Meléndez-Hevia, Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad pública de La Laguna (en las Islas de Gran Canaria), se encargó de preparar el discurso de apertura del año académico 2001-2002, en dicha Universidad.

Para ello, escribió una interesante publicación, a la que tituló: "La selección natural y la termodinámica en la evolución biológica: del origen de la vida al cáncer", y que podéis descargar gratuitamente desde el siguiente enlace

En este gran trabajo, el profesor Meléndez, se propone cuatro objetivos: en una primera parte, se encarga de hacer una profunda exposición de la teoría evolutiva traspasando la biología, y acercándose a la misma, desde un punto de vista biofísico. En el segundo bloque, hace un repaso a las tradicionales críticas que se han ido repitiendo sobre la teoría de la evolución por selección natural, y posteriormente se encarga de dar respuestas a dichas críticas. Posteriormente, en una tercera parte, se encarga de dar una moderna definición sobre qué la vida; para terminar, en el cuarto bloque, con una exposición sobre el cáncer, por qué se produce y cómo lo hace. Para dar respuesta a estas preguntas, el profesor utiliza el contenido teórico tratado en los tres bloques anteriores. Vamos a limitarnos a estudiar lo tratado en este cuarto bloque:

¿Qué es el cáncer?

El hombre es un organismo multicelular,y se distingue de una población de bacterias del mismo tamaño, en que todas sus células trabajan con un objetivo común, gracias a un complejo sistema de control centralizado. El cáncer, es un proceso de rebeldía, en el que una agrupación de células consiguen burlar este control, y emprender una vivencia independiente, y beligerante, con el resto del organismo. No se trata solo de un crecimiento celular masivo y descontrolado, característica que comparten con los tumores benignos, sino que sus células son agresivas: atacan al resto de células con armas químicas que crean para tal efecto modificando parte de su metabolismo; despilfarran,a demás, deliberadamente los recursos del conjunto del cuerpo, y se afanan por dispersarse por otras zonas del cuerpo, implantando nuevos núcleos de crecimiento.

Es crucial preguntarse sobre por qué ocurre esto, cómo ocurre, cómo puede evitarse, y cómo puede combatirse una vez que se ha desencadenado el proceso. En el cuarto bloque del trabajo, el autor ofrece una explicación teórica para cada una de ellas. Veamos en qué consiste dicha propuesta:

Para comenzar, vamos a señalar algunas aclaraciones que el profesor realiza sobre el cáncer:

- El cáncer, nos dice Enrique Meléndez, es una enfermedad, pero las células cancerosas no son células enfermas (aparte de quizás alguna lesión metabólica que no parece molestarles demasiado), igual que una bacteria que nos produce una enfermedad, no es una bacteria enferma. Las células cancerosas gozan de salud, y por eso resulta muy difícil eliminarlas, y por eso son tan agresivas.

- El cáncer no es una enfermedad genética. Debemos reservar esta denominación a las enfermedades como el daltonismo, la hemofilia, o la glucogenosis de tipo II, cuya causa sea exclusivamente la estructura anómala de uno o varios genes, y que se transmitan por herencia. El cáncer no pertenece a este grupo. Y el que se descubra que un cierto conjunto de alteraciones genéticas transmisibles por herencia de padres a hijos pueda determinar una mayor predisposición a adquirir el cáncer, tampoco la convierte en una "enfermedad genética", porque es fácil demostrar que esa particularidad pueden tenerla absolutamente todas las enfermedades; incluidas las más típicamente infecciosas como la gripe o la tuberculosis; y entonces tendríamos que decir que todas las enfermedades son genéticas. Por supuesto que intervienen genes en el desarrollo del cáncer (¿en dónde no?), y desde luego, para que se produzca el cáncer muchos de ellos tienen que alterarse, pero eso no la califica como enfermedad genética. Es como si dijésemos que el león es una especie genéti- ca, o que el hígado es un órgano genético. Por supuesto que ambos tienen una estructura y una función determinados por genes, pero también lo tienen todas las demás especies y órganos.

- El cáncer tampoco es una enfermedad infecciosa. Aunque hay ciertos tipos de cánceres que se pueden transmitir por virus en los animales (no en el hombre) el cáncer humano no puede ser clasificado como una enfermedad infecciosa, y no es, por tanto, una enfermedad contagiosa. Puede haber, desde luego ciertas infecciones por virus o por bacterias cuya infección aumente la probabilidad de contraer cáncer, porque interfieran en el metabolismo o en el funcionamiento del aparato mitótico, pero no más que otros factores ambientales.

- El cáncer no es una enfermedad degenerativa, porque las enfermedades degenerativas, como la artrosis o la diabetes de tipo II, son procesos pasivos, mientras el cáncer es un proceso activo, en el que una serie de células se manifiestan en rebeldía contra el sistema de coordinación general; consiguen salvar la barrera inmunitaria de control, y finalmente declaran una especie de guerra civil contra todo el organismo.

Características bioquímicas y genéticas de las células cancerosas.

Podemos agrupar el conjunto de características que comparten las células cancerosas, en dos grupos diferenciados. Un primero grupo, que aglutina las características bien comprendidas y que parecen lógicas en el contexto de la enfermedad, y un segundo grupo, que conforman una serie de características que no cuadran bien con lo que la lógica nos haría esperar. Este segundo grupo, normalmente es ignorado en las propuestas explicativas tradicionales que se han ofrecido sobre el cáncer. Sin embargo, una teoría científica debe ser un planteamiento formal capaz de explicar todos los hechos, y todas las observaciones empíricas.

Grupo A. Características lógicas (que se comprenden bien)

Alcalinidad: El organismo en su conjunto, parece estar diseñado para funcionar con pH ácido, mientras que las células cancerosas son alcalinas, y además segregan productos alcalinos que siembran el pánico entre las células que tienen alrededor.

Proteasas: Las proteasas son enzimas que digieren las proteínas, rompiendo los enlaces que unen los aminoácidos que las componen. Debido a su potencial agresividad, su uso es muy delicado, y su secreción está muy controlada. Las células cancerosas segregan muchos tipos de proteasas indiscriminadamente, produciendo graves daños en las células normales del tejido del cual proceden, y abriéndose camino para invadir territorios nuevos

Angiogénesis: La angiogénesis es la propiedad que tienen ciertas células de inducir el desarrollo de vasos sanguíneos en el tejido donde se encuentran. Esta es una propiedad fundamental durante el desarrollo del organismo, y sigue activa en ciertos tejidos del adulto. Las células rebeldes de los tumores cuentan con esta propiedad para proporcionarse reservas de oxígeno y nutrientes.

Glicoproteínas de membrana: Las células normales se mantienen unidas y en comunicación mediante varias glicoproteínas de membrana que tienen propiedades adherentes. Las células cancerosas carecen de algunas de estas proteínas o las fabrican con su estructura alterada, y así quedan libres para invadir otros territorios

Oncogenes y genes supresores de tumores: El protooncogén, es un gen normal, el cual, si sufre la mutación pertinente, promueve la aparición de un tumor, pasando entonces a llamarse oncogén. Los llamados genes supresores de tumores, o antioncogenes, son también genes normales que cumplen en la célula normal la función antagónica a los protooncogenes. Su alteración también puede ser una de las partes del desarrollo del cáncer, pero no necesariamente.

Aneuploidía: Se trata de un fenómeno que se produce como consecuencia de una división celular (mitosis) anómala, en la cual el material genético que se ha replicado para formar dos juegos idénticos, no se reparte por igual en las células hijas, quedándose una de ellas con uno, dos o más cromosomas de más y otra con la consiguiente parte de menos. Normalmente ésta última muere porque es inviable al faltarle cierta información imprescindible, pero la que lleva una sobrecarga de cromosomas puede sobrevivir aunque tenga descompensado su genoma. El cien por cien de las células cancerosas resultan ser aneuploides.

Grupo B. Características difíciles de comprender 

Respiración: Las células cancerosas respiran poco; su consumo de oxígeno es muy deficiente en comparación con sus necesidades energéticas.

Glicolisis: Las células cancerosas tienen una actividad enorme de la glicolisis anaerobia, y ese aumento de actividad glicolítica es muchísimo mayor del que se requiere para cubrir su gasto energético.

Efecto Crabtree: El efecto Crabtree ocurre tras la adición de cantidades altas de glucosa al medio de cultivo de las células cancerosas, lo cual produce una inhibición de la respiración. Este hecho no es lógico, ya que la glucosa no es un sustrato obligatorio de la glicolisis anaeróbica.

Glutamina: La célula cancerosa es un enorme consumidor del aminoácido glutamina, mucho más que cualquier célula normal. Pero no utiliza la mayor parte del nitrógeno que transporta, sino que la hidroliza para dar ácido glutámico y amoniaco; descarta el amonio (lo más preciado) y consume el glutámico como si fuese glucosa (la cual es mucho más barata), y además de ello obliga a desperdiciar más nitrógeno.

Vía de las pentosas: Ciertas células cancerosas exhiben una actividad enorme de la vía de las pentosas-fosfato, pero las necesidades de ribosas de estas células no justifica en absoluto la actividad desmesurada de esta vía, y la mejor prueba de ello es que a otros tipos de cáncer que crecen a la misma velocidad no les pasa eso.

Vitaminas: Se han descrito deficiencias importantes en vitamina C y en tiamina (vitamina B1). Los pacientes de cáncer excretan cantidades muy grandes de tiamina. ¿Cómo puede haber una carencia nutritiva cuando se eliminan cantidades muy grandes del producto necesario? Si es esa eliminación la causa de la carencia, ¿cuál es el motivo de esa eliminación?

Las tradicionales teorías explicativas sobre el cáncer, normalmente son teorías bastante inconsistentes, en el sentido de que presentan una descripción totalmente pormenorizada de los acontecimientos que ocurren durante la transformación de las células, y de las características moleculares de las células cancerosas (sólo toman en cuenta las del grupo A). Estas teorías se limitan a hacer una pequeña lista de pasos necesarios para que una célula se convierta en cancerosa (algunos autores dividen el proceso en 4 pasos, otros en 7, etc.), pero ni en 4, ni en 7 pasos; ni siquiera en cien pasos (100 mutaciones) se consigue pasar de una célula normal a una cancerosa. Estas teorías sólo son una mera descripción de los hechos, que apenas aclaran nada. Y además, nos dice, Enrique Meléndez, basta un simple cálculo para comprobar lo inconsiste de estas propuestas:

La probabilidad de que una célula somática de una persona, acumule tres mutaciones a lo largo de su vida, es de una por cada 100 personas vivas; el mismo cálculo nos dice que si se necesitan 5 mutaciones la probabilidad es de una por 2.000; si fuesen 13 tendríamos 10 casos en toda la población mundial; y si se necesitasen acumular 100 mutaciones (y con eso nos acercamos ya un poco más a la realidad) necesitaríamos una población del orden de 10^66 personas, es decir, el equivalente a una galaxia con todos sus planetas habitados, para tener un caso.

Para poder comprender, entonces, la ocurrencia de este hecho tan improbable, hay dos soluciones: la primera, es reducir el número de pasos (reducir el número de mutaciones acumuladas requeridas), lo cual cada vez nos lleva a un modelo más irreal (como dice, el profesor Enrique: nos lleva, al equivalente de pretender transformar un antílope en un león en dos o tres pasos).  La otra solución que normalmente se propone, es la de que el cáncer sea algo así como una enfermedad programada que está dormida en nuestro genoma, pero que puede desencadenarse por un ligero toque en un gen (diana) cuya alteración desencadenaría automáticamente todo lo demás. Pero resulta que cada cáncer sigue una sucesión de eventos muy particular. En el organismo humano se han reconocido 100 tipos diferentes de cáncer junto con sus variantes. ¿Habría entonces que admitir que hay 100 programaciones distintas (no ya 100 "genes del cáncer", sino 100 protocolos de desarrollo) programados en nuestro genoma?

Ninguna de las dos soluciones parecen demasiado prometedoras; por lo que el profesor propone afrontar el asunto desde otro punto de vista: Si consideramos el cáncer desde el punto de vista del organismo, es sin duda una enfermedad, pero si lo consideramos desde el punto de vista de las propias células cancerosas, no es eso, no es ya una lesión, sino una liberación; un proceso de independencia, con guerra civil (agresión interna) incluida. Se trata pues, de analizar por qué se produce este fenómeno—que causas lo motivan—qué tiene que ocurrir para que tenga éxito, y cuál es la forma más eficaz de llevarlo a cabo.

¿Por qué se produce el cáncer? — Termodinámica - Entropía

Desde el punto de vista de la termodinámica, la tendencia normal de cualquier célula, es la de hacerse cancerosa; como la tendencia normal de cualquier piedra que esté en lo alto de un monte es rodar por la ladera hacia el valle (es recomendable leer el primer bloque del trabajo para comprender bien este punto). Si las piedras no lo hacen, es porque algo las retiene, pero si se les quitan los impedimentos físicos que las mantienen sujetas, rodarán sin remedio ladera abajo. Por esa razón, un problema que hubo que solucionar en la evolución para construir los organismos multicelulares, fue desarrollar un completo sistema de control (aparte del sistema de coordinación de funciones) para bloquear cualquier intento por parte de sus células de independizarse, es decir, de hacerse cancerosas. Las células de un organismo multicelular, por tanto, siempre estarían procurando formar brotes de rebeldía. Y aunque este hecho puede parecer antinatural a simple vista, es así, por mandato de la física.

Las células de un organismo multicelular intentan comportarse como si fuesen seres vivos independientes, o al menos tienen esa tendencia subyacente, ya que la termodinámica determina la tendencia a la dispersión, a la diversificación, a la independencia, a la desorganización y a complicarlo todo. El cáncer genera entropía porque desorganiza el sistema, dispersa las células, etc. De manera que, en realidad, el cáncer es un objetivo termodinámico al cual tienden todas las células de los organismos multicelulares; objetivo que consiguen o no, según las posibilidades o las dificultades que se encuentren en el camino, la oportunidad, los recursos que tengan, la forma de aprovecharlos, etc. El cáncer se producirá espontáneamente siempre que lo permitan las posibilidades físicas y la química de la célula disponga de los recursos necesarios para ello. Potencialmente, cualquier célula del cuerpo tiene material y suficiente acervo genético para emprender esa aventura; el problema es que mucho de ese material no está disponible porque la célula está obligada a cumplir órdenes.

¿Qué tiene que hacer una célula para convertirse en cancerosa? 

Lo mínimo que tiene que hacer una célula para conseguir su objetivo es:
  1. Desconectar cualquier mecanismo de muerte programada (apoptosis) que pueda ponerse en marcha al desobedecer las órdenes del control central. 
  2. Independizarse de todas las órdenes del control central. 
  3. Adaptar su metabolismo para transformar la industria química de paz en una industria química de guerra: es decir; hacerse agresiva, de modo que no puedan frenarla el sistema inmune del organismo. 
  4. Invadir. Independizarse de los mecanismos que la tienen sujeta físicamente en su espacio.
¿Cómo puede ocurrir la transformación? — Selección natural 

 La cuestión capital, se reduce entonces a comprender cómo puede una estirpe celular ser capaz de independizarse del control central de funciones, de poder superar el control de orden público del sistema inmune, y de ser capaz, al mismo tiempo, de abrirse camino entre toda la organización del organismo vivo, a base de matar a todo lo que le estorbe para conseguir su propósito. El cálculo sobre la probabilidad de acumular cientos de mutaciones (que hicimos antes) demuestran que tal empresa es sumamente difícil. Si hubiese que depender del azar para que se produjese tal acontecimiento, el cáncer sería una enfermedad desconocida. Sin embargo, la Naturaleza dispone de un mecanismo que hace posible conseguir con relativa facilidad, una empresa aparentemente tan improbable. Se trata de la selección natural darwiniana. La célula cancerosa es así, según el profesor, como el linfocito B, el león de la sabana, o el ojo del calamar, un producto de la selección natural. El cáncer no sería, pues, un proceso cuyo desarrollo esté determinado y tenga que seguir siempre el mismo camino.

La necesidad de acudir al mecanismo de selección natural obliga a añadir dos hechos a la lista de pasos necesarios (que vimos antes) para la transformación cancerosa. La selección natural necesita, para funcionar, tratar con un gran número de generaciones, y con una determinada tasa de alteraciones genéticas. Y dado que nos encontramos en un organismo multicelular, cuya vida es relativamente corta, y hay muy poco tiempo disponible para conseguir una evolución significativa, se debe acelerar el proceso, para lo cual se puede actuar a dos niveles: acortar el tiempo de generación, o aumentar la frecuencia de mutaciones. Por lo tanto, en el trabajo se propone la siguiente secuencia de hechos previos como la más factible:
  1. Aneuploidía: Primero una serie de células se hacen aneuploides. Este paso es decisivo. No es que sea estrictamente obligatorio, pero si se consigue todo puede ser mucho más fácil, ya que la aneuploidía produce una altísima inestabilidad genética y con ello, la frecuencia de mutaciones puede ser mucho más alta.
  2. Desconexión de la apoptosis: A continuación, esas células deben sufrir una serie de mutaciones para adquirir inmortalidad permanente. De otra forma su programa de suicidio se pondría en marcha a la menor señal de independencia. 
  3. Independización del mecanismo de control mitótico: A continuación esas células deben sufrir una serie de mutaciones para adquirir la independencia reproductora: la capacidad para reproducirse al margen de las órdenes superiores.
  4. Activación de mitosis rápida: Posteriormente, esas células deben sufrir una serie de mutaciones para adquirir una velocidad de reproducción muy superior a la normal. Como ya hemos dicho, la secuencia de hechos no tiene por qué seguirse en este orden, aunque éste sería el orden más favorable. Si no se ha dado la aneuploidización, pero sí los siguientes 3 pasos, lo que tenemos es simplemente un tumor benigno, que es poco probable que prospere a maligno. Sin embargo, si la aneuploidización tuvo  lugar; entonces la situación es más grave, ya que el estado aneuploide es potencialmente muy mutagénico debido a la inestabilidad genética que produce, por lo que es mucho más probable que progrese hacia la malignización.
  5. Activación del programa de mutación rápida: Esta condición no es estrictamente imprescindible pero si se adquiere puede conseguirse la transformación en un tiempo récord.
Llegados a este punto, ya se puede disparar un mecanismo de selección natural rápida. Los siguientes pasos son las condiciones necesarias para adquirir definitivamente la condición de célula cancerosa:
  1. Pérdida de la inhibición por contacto, y pérdida de la capacidad de comunicación con las células vecinas mediante desmosomas, a fin de tener libertad para crecer sin ligaduras e invadir otros territorios.
  2. Activación del mecanismo de angiogénesis: Para asegurar la irrigación del tumor. 
  3. Adquisición de la condición de agresividad: A fin de abrirse camino en un mundo extremadamente organizado y disciplinado. Parece que la principal arma bioquímica que usan es un conjunto de proteasas diferentes, como ya se comentó antes, pero no la única; muchas células cancerosas son alcalinas, producen un ambiente alcalino a su alrededor, el cual es también muy agresivo. 
  4. Adquisición de la capacidad de liberarse e invadir (metástasis): Esto garantizará el escape para hacer incursiones de exploración buscando nuevos sitios para asentar nuevas colonias.
En el desarrollo normal del cáncer, las células empiezan a dividirse muy deprisa, y permanecen juntas al principio, formando un tumor, luego se hacen malignas (agresivas), y por último adquieren la propiedad de desplazarse produciendo metástasis en otras zonas; pero no todas las células del tumor primario sufren la misma suerte. En realidad, y con la teoría de la selección natural en la mano, cada paso nuevo en el progreso hacia la condición de célula maligna, cada logro nuevo implica una selección, pero pueden originarse varias ramas. Igual que con los pinzones de Darwin, pueden seleccionarse varias estirpes diferentes adaptadas para progresar en diferentes partes del cuerpo. Esta teoría explica igualmente por qué hay tanta diversidad dentro del mismo cáncer. En el camino hacia la condición de cancerosa, la evolución de las células tratará de aprovechar todos los medios que pueda tener a su disposición. Pero esto muchas veces puede ser casual, de manera que la secuencia de acontecimientos será irrepetible.

¿Cómo puede curarse el cáncer?

Lo primero que se propone en el trabajo es, por supuesto la prevención, evitando en lo posible el estrés celular, no sometiendo a nuestras células (voluntaria o involuntariamente) a la acción de agentes que lo provoquen, y que se haya comprobado científicamente que producen cáncer (como el tabaco; la acción directa del sol sobre la piel, los agentes químicos como el benceno, el hollín, etc.). También se aconseja llevar una dieta equilibrada, y muy rica en vitaminas.

Por otra parte, para cuando el cáncer ya se ha declarado, en el trabajo se propone una interesante vía de investigación: la terapia por selección natural. En cierto sentido, el cáncer se puede considerar como una enfermedad debida a una insuficiencia, incapacidad, o debilidad del sistema inmune; en la que ciertas células rebeldes han escapado a su control; por ejemplo, hoy sabemos que uno de los productos químicos presentes en el humo del tabaco es un agente mutagénico específico que inhabilita a las células inmunitarias para combatir la proliferación de células cancerosas. La idea, pues, sería desencadenar en el sistema inmune del enfermo un mecanismo que disparase de nuevo el procedimiento de la selección natural para combatir a las células insurrectas. Este fenómeno, aunque raro, ocurre en algunos casos en los que se da una regresión espontánea del cáncer pero, cuando esto no ocurre espontáneamente, ¿cómo podríamos ayudar a que se diese?

La idea consiste en tratar de provocar en las células defensoras del sistema inmune, un proceso de selección natural que las haga capaz de reconocer, atacar y matar a las células cancerosas.  En general, tanto las células cancerosas, como las células del sistema inmune, se cultivan bien in vitro, de manera que en la mayor parte de los casos sería posible extraer células cancerosas de un paciente, mantenerlas en cultivo, y ponerlas en contacto con las células K del sistema inmune, que son su enemigo natural; a fin de provocar una selección natural acelerada en éstas para que sean capaces de atacar específicamente a las células cancerosas. Una vez lograda esa selección, éstas pueden conseguirse en cantidad suficiente y ser inyectadas al enfermo. El efecto será sencillamente proporcionar refuerzos especializados sin problemas de rechazo. Es posible también, que las células K ya se hayan seleccionado y estén actuando, pero que no sean suficientes. En ese caso, se podrían extraer del cuerpo del paciente, seleccionarlas, hacerlas crecer in vitro para obtener una buena cantidad, y reinocularlas al paciente.

No se extiende mucho más sobre el asunto Enrique Meléndez-Hevia, pero la idea está ahí; y parece prometedora. Llevo un tiempo intentando ponerme en contacto con el profesor, para saber si se ha avanzado en esta línea de investigación desde que escribió este trabajo hace una década, pero me ha sido imposible. No logro contactarlo, y es una lástima, porque me gustaría mucho conocer su opinión personal sobre el trabajo que recientemente ha publicado el físico Jeremy England, y que va totalmente en la línea de lo que el profesor Enrique adelantó hace más de diez años, sobre la reducción del origen y desarrollo de la vida a la física subyacente: en este caso concreto, a la termodinámica, y la mecánica estadística.

Referencias:

La selección natural y la termodinámica en la evolución biológica: del origen de la vida al cáncer. Enrique Meléndez-Hevia (2001)

Statistical Physics of Adaptation. Nikolai Perunov, Robert Marsland, and Jeremy England (2014)

Web oficial del equipo de investigación liderado por Jeremy England