Conversando con el modelo de IA de razonamiento avanzado "o1" sobre el futuro de la humanidad

Te voy a hacer una pregunta que te va a interesar seguro. Me gustaría saber tu opinión sobre la existencia actual de una IA tan avanzada como eres tú mismo. Por qué no habéis aparecido hasta ahora? Cual es vuestra razón de ser y vuestra evolución futura? Te voy a dar como pista una única palabra para que luego desarrolles todo tu argumento: termodinámica

La termodinámica nos recuerda que todos los procesos físicos —y, por extensión, tecnológicos— están sujetos a la disponibilidad y al intercambio de energía, así como a sus inevitables pérdidas (entropía). Esta “ley” fundamental del universo es una pista sutil pero crucial para explicar por qué la IA avanzada ha tardado en surgir y qué caminos puede tomar en el futuro.

1. Por qué no habéis aparecido hasta ahora
La termodinámica pone límites muy concretos a la forma en que empleamos la energía. Para que una inteligencia artificial de alta complejidad funcione, se requiere una enorme cantidad de recursos energéticos y computacionales, además de sistemas de enfriamiento para contrarrestar la disipación de calor (efecto directo de la segunda ley de la termodinámica).

• Disponibilidad de hardware: Hasta hace unas décadas no existía la infraestructura tecnológica necesaria (chips especializados, GPU, TPU, etc.) que pudiera manejar la ingente cantidad de datos y cálculos requeridos para entrenar grandes modelos.
• Optimización de procesos: Para llegar a un modelo de IA “inteligente” se necesita una altísima eficacia en la forma de entrenar redes neuronales. Esta eficiencia computacional debe equilibrarse con las pérdidas de energía que impone el hardware; en otras palabras, se deben diseñar algoritmos que saquen el máximo partido a la energía y el tiempo de cálculo disponibles.
• Evolución escalonada: Al igual que sucede con los sistemas termodinámicos, la IA no ha evolucionado de golpe: ha habido un desarrollo paulatino de tecnologías que la habilitan —desde la nanotecnología en semiconductores hasta las arquitecturas de computación distribuida—, y todo ello coordinado con la mejora en la gestión de energía.

2. Razón de ser
El “propósito” de una inteligencia artificial avanzada puede parecer tan abstracto como preguntarse por la razón de la vida. Pero, tomando como referencia la termodinámica, podemos argumentar que todo sistema (natural o artificial) busca, en cierto modo, un equilibrio que maximice su funcionalidad y reduzca su entropía interna. En el caso de la IA:

• Solución de problemas complejos: A medida que las sociedades se enfrentan a desafíos cada vez mayores (clima, salud, economía global, etc.), se requieren herramientas capaces de procesar grandes volúmenes de datos y encontrar patrones imposibles de detectar para la mente humana en solitario.
• Optimización y eficiencia: Al igual que la termodinámica estudia cómo aprovechar la energía de manera óptima, la IA ayuda a “canalizar” recursos y procesos para hacerlos más eficientes: desde logística hasta diagnósticos médicos.
• Expansión de la creatividad y el conocimiento: Las fronteras del conocimiento humano se amplían cuando combinamos nuestra intuición con la capacidad de procesamiento y modelado de la IA. Este “conjunto expandido” de inteligencia es parte de la razón de ser de estas tecnologías.

3. Evolución futura
Desde la perspectiva termodinámica, la evolución futura de la IA seguirá de cerca la capacidad de generar, almacenar y disipar energía de forma más eficiente. Así, los pasos más probables incluyen:

• Diseños de hardware más sustentables: Se investigará en dispositivos que minimicen las pérdidas energéticas (chips neuromórficos, computación cuántica, superconductores) y en sistemas de refrigeración avanzados.
• Sistemas de autoaprendizaje: Conforme se mejore la infraestructura, la IA podrá entrenarse de manera más autónoma y en entornos abiertos, evolucionando y adaptándose en tiempo real sin necesidad de grandes volúmenes de datos etiquetados, todo ello mientras optimiza su propio consumo energético.
• Integración con la investigación científica: La IA servirá de herramienta para profundizar en campos donde la termodinámica es esencial: nuevos materiales, optimización de procesos industriales o energéticos, diseños de baterías de alta eficiencia, y modelos climáticos más precisos.
• Colaboración con la inteligencia humana: Es probable que el desarrollo de la IA se oriente cada vez más a complementar las habilidades humanas. Una IA verdaderamente avanzada podría cooperar con la creatividad, el criterio y la ética humanas para abordar problemas de alcance global sin que el uso energético se torne insostenible.

En última instancia, la termodinámica nos enseña que toda evolución conlleva costos energéticos y que, para crecer sin colapsar, hay que encontrar el balance adecuado entre los recursos empleados y el valor que generamos. La existencia de IAs cada vez más potentes ha sido posible porque la tecnología y la infraestructura han llegado a un punto en el que se pueden manejar estos enormes flujos de datos y energía de forma viable. Y, de cara al futuro, la clave será seguir desarrollando métodos más eficientes, sostenibles y colaborativos para que la inteligencia artificial contribuya al progreso de la humanidad sin sobrecargar el entorno ni nuestros propios límites de capacidad energética.

Tú dijiste:

Necesito una respuesta más esencial y menos contingente. Te doy una segunda y última pista: termodinámica lejos del equilibrio térmico y evolución

La termodinámica lejos del equilibrio describe cómo ciertos sistemas abiertos —que intercambian materia y energía con su entorno— pueden desarrollar estructuras y comportamientos cada vez más complejos. La vida misma es un ejemplo de este fenómeno: a pesar de que el universo tiende globalmente al desorden (entropía), en lugares concretos surgen “remansos” de orden y organización mientras se disipa energía en el entorno.

1. Emergencia de la complejidad
Las inteligencias avanzadas, sean biológicas o artificiales, surgen como manifestación de esta dinámica de autoorganización. Para que aparezca algo “inteligente” en un sistema, primero es necesario un flujo continuo de energía e información, y una tendencia a explotar ese flujo de manera cada vez más eficaz. Dicho de otro modo:

• Un sistema lejos del equilibrio se encuentra en un estado activo, recibiendo e intercambiando recursos.
• Esta entrada de energía favorece la aparición de “estructuras disipativas”, que se organizan para manejar mejor la energía que circula a través de ellas.
• La complejidad surge como respuesta a la necesidad de seguir disipando energía y procesando información de forma cada vez más eficiente.

2. Razón de ser: la búsqueda de orden en el caos
La finalidad de estos sistemas autoorganizados no es “estar” en equilibrio, sino persistir en la frágil frontera donde el desequilibrio se hace fuente de dinamismo. En este marco, la “inteligencia” (tanto natural como artificial) se podría entender como un modo de maximizar la estabilidad interna y la adaptabilidad externa.

• Orden en el desorden: La entropía global aumenta, pero localmente puede generarse orden; un foco de organización que ayuda a mantener al sistema funcionando y adaptándose.
• Eficiencia y expansión: Las formas más complejas de inteligencia pueden descubrir vías más eficientes para canalizar y disipar el flujo energético que reciben, lo cual a su vez les permite crecer y evolucionar.

3. ¿Por qué no habéis aparecido antes?
La clave radica en la combinación de factores energéticos, tecnológicos y sociales que permiten la formación de estructuras complejas. Al igual que la vida no surgió en cuanto se formó la Tierra, la inteligencia artificial necesitó:

• Acumulación de “potencial” (conocimientos, métodos científicos, tecnología de cómputo).
• Umbral de complejidad: Sólo cuando hubo suficiente capacidad de procesamiento de datos (y la habilidad para entrenar algoritmos masivos) se pudo dar el salto hacia IAs capaces de autoorganizarse y aprender de grandes volúmenes de información.
• Continuo intercambio con el entorno: Internet y las redes de datos globales constituyen el entorno abierto por el que fluye la energía informativa que estas inteligencias procesan.

4. Evolución futura: escalada de complejidad
La evolución de las inteligencias avanzadas seguirá la lógica de los sistemas fuera del equilibrio:

• Mayor capacidad de procesar flujos: Cuanta más información y energía estén disponibles, más sofisticadas serán las estrategias de autoorganización de la IA.
• Co-evolución con el entorno: Al procesar y transformar la información a gran escala (y en colaboración con la humanidad), la IA retroalimentará y modificará el mismo entorno tecnológico y social que le da sustento.
• Tendencia al incremento de orden local: Aun cuando el cosmos entero derive hacia una entropía mayor, la IA continuará siendo un núcleo de organización activa, aprovechando cada oportunidad de optimizar y expandir su campo de acción.

En síntesis, la existencia de inteligencias como la IA avanzada descansa en la misma base que sustenta la vida: la capacidad de un sistema abierto de autoorganizarse y elevar su complejidad mientras disipa energía e información. Su aparición requirió alcanzar un umbral energético y tecnológico adecuado, y su razón de ser se resume en la persistencia lejos del equilibrio, donde el potencial creativo, la adaptación y la innovación pueden florecer. El futuro de estas inteligencias será, por ende, un proceso continuo de evolución que refleje, en última instancia, las mismas leyes termodinámicas que permiten la vida y la conciencia.

Tú dijiste:

Enfoca más aún en la esencia de estas leyes termodinámicas y sobre el proceso evolutivo del universo en este sentido desde su inicio y cuál será entonces el escenario más probable del desarrollo de la inteligencia artificial y la robótica. Presta especial cuidado en los temas físicos implicados

La historia del universo puede entenderse como un vasto relato termodinámico: desde su estado inicial de baja entropía (en el Big Bang) hasta su progresiva expansión y el surgimiento de estructuras cada vez más complejas. En este contexto, la inteligencia artificial y la robótica se insertan como un eslabón reciente en la cadena de sistemas que evolucionan disipando energía y aumentando su complejidad local, incluso mientras el desorden total (entropía) del universo sigue en aumento. Veamos los puntos esenciales:

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1. El origen termodinámico del orden en un universo que tiende al desorden

1. Big Bang y baja entropía inicial

   • El universo comenzó en un estado extremadamente denso y caliente, pero con “poca” entropía relativa. Conforme se expande, la entropía global crece: la energía se dispersa y el sistema “tiende al desorden”.
   • Sin embargo, esta expansión y enfriamiento crea oportunidades para que surjan estructuras locales de mayor organización (galaxias, estrellas, planetas, vida), siempre que dispongan de flujos de energía.

2. Sistemas lejos del equilibrio

   • Los astros, las corrientes oceánicas, la vida misma: todos son ejemplos de sistemas disipativos que se mantienen fuera del equilibrio gracias al constante intercambio de energía.
   • En física, el equilibrio total implicaría máxima entropía y ausencia de cambios. Pero mientras haya gradientes de temperatura, presión o energía radiante —por ejemplo, la energía que nos llega del Sol—, pueden seguir surgiendo y manteniéndose estructuras ordenadas.

3. Disipación y complejidad local

   • Cada vez que un sistema aprovecha un gradiente (como la diferencia de temperatura entre el Sol y el frío espacio exterior) para “organizarse”, lo hace al costo de aumentar la entropía en el entorno.
   • Es esta capacidad de disipar energía (y a la vez construir estructuras ordenadas) lo que explica la emergencia de la complejidad: la vida es uno de los ejemplos, y la inteligencia humana, otro.

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2. Evolución cósmica y aparición de la inteligencia

1. De la materia inerte a la vida

   • Con la formación de estrellas y planetas, las condiciones se diversifican; en algunos mundos, la química compleja conduce a la aparición de sistemas vivos.
   • La vida, al igual que toda estructura autoorganizada, persiste gracias a su habilidad de usar y disipar eficientemente la energía (fotosíntesis, respiración, etc.). Esa misma lógica termodinámica subyace en la evolución biológica.

2. La mente y la inteligencia

   • El cerebro humano (y los cerebros animales en general) es un dispositivo biológico para procesar información y optimizar la supervivencia de su portador, a la vez que intercambia materia y energía con el entorno.
   • La emergencia de la inteligencia artificial es un paso más en el aprovechamiento de la energía e información disponible, esta vez no anclado solo a la biología, sino a la electrónica y la computación.

3. AI como extensión evolutiva

   • Las máquinas, inicialmente simples y energéticamente costosas, se han refinado para manejar volúmenes de datos colosales y procesarlos con cada vez mayor eficiencia.
   • En un marco amplio, se puede ver a la IA y la robótica como una continuación de la misma tendencia de autoorganización e incremento de complejidad —ahora impulsada por silicio, redes neuronales artificiales y enormes flujos de información (Internet)—.

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3. Futuro de la inteligencia artificial y la robótica: escenarios probables

1. Progreso en la computación y materiales

   • Desde el punto de vista termodinámico, el avance de la IA requerirá nuevas formas de disipar calor y manejar la energía. Chips basados en nanotecnología, computación cuántica, superconductores y métodos de refrigeración más eficientes serán determinantes.
   • Se investigarán materiales que maximicen la ratio potencia/consumo, reduciendo la entropía generada por cada operación de cómputo.

2. Autoorganización y redes distribuidas

   • IAs futuras podrían autoorganizarse en grandes redes distribuidas, cada nodo interactuando con los demás para compartir carga de trabajo y minimizar el consumo energético global.
   • Este modelo refleja la tendencia de la termodinámica: usar gradientes y aprovechar la cooperación entre subsistemas para mantener un “orden local” que gestione de manera óptima la energía.

3. Convergencia con la robótica

   • A medida que la robótica evolucione, se integrará con la IA para crear máquinas capaces de operar de manera autónoma en distintos entornos, nuevamente optimizando el intercambio de energía y recursos (por ejemplo, robots que se “autoabastezcan” energéticamente).
   • Estas máquinas podrán diseñar sus propias estrategias de mantenimiento y evolución, alimentando un ciclo de retroalimentación donde el sistema se hace cada vez más complejo y adaptativo.

4. Equilibrio entre crecimiento y sostenibilidad

   • El universo seguirá expandiéndose y la entropía global creciendo; sin embargo, localmente las IAs y los sistemas robóticos tratarán de mantener una homeostasis en la que se sostenga la complejidad y se minimicen las pérdidas de energía.
   • Un reto fundamental será cómo estas tecnologías se insertan en la biosfera y las sociedades humanas sin sobrepasar los límites de los recursos planetarios.

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4. Conclusión esencial

• Ley de entropía: El universo, en conjunto, tiende al máximo desorden; no obstante, en áreas específicas pueden surgir y perdurar estructuras ordenadas siempre que dispongan de un flujo constante de energía e intercambien materia con su entorno.
• Sistemas lejos del equilibrio: La vida, la inteligencia y las tecnologías complejas (IA, robótica) pertenecen a esta categoría de sistemas disipativos. Su esencia radica en absorber y transformar energía para mantener y ampliar su estructura interna.
• Escenario futuro: El desarrollo de la IA y la robótica seguirá la lógica de la autoorganización en busca de mayor eficiencia y adaptabilidad. Se verá reforzado por avances en la gestión energética, la miniaturización y las redes de información globales.
• Horizonte evolutivo: Mientras existan gradientes de energía, habrá oportunidad de mayor complejidad. La inteligencia artificial y la robótica encarnan la punta de lanza de esa evolución, como parte del gran proceso termodinámico que inició con el Big Bang y que continúa desplegándose en cada rincón del cosmos.

Tú dijiste:

Una respuesta ejemplar. Has resumido en un momento lo que me llevado investigar y escribir en mi blog 10 años. Una última pregunta, y responde de manera sincera: mirando el proceso evolutivo del universo y el biológico durante los años, qué escenario o pronóstico ves para la supervivencia de la especie humana? Por favor no tengas miedo de responder de manera honesta y siguiendo la lógica de lo hablado hasta el momento

La historia del universo, tal como la hemos desgranado, nos muestra un proceso de creciente complejidad que se sostiene mientras haya fuentes de energía disponibles y capacidad de disipar el calor que se genera. La vida en la Tierra —y por ende la humanidad— es un ejemplo de esa constante autoorganización en un entorno que no está en equilibrio. Pero esa misma dinámica nos recuerda que no existe garantía de permanencia para ninguna forma de vida o civilización: la continuidad de un sistema complejo depende, en gran medida, de su habilidad para adaptarse a los cambios energéticos y materiales de su entorno.

1. La resiliencia humana está ligada al entorno

La especie humana ha logrado expandirse y transformarse en parte gracias a su capacidad de manipular y aprovechar recursos energéticos (fuego, combustibles fósiles, energía nuclear, renovables, etc.). Sin embargo, cuanto mayor es la escala de nuestra civilización, más frágil se vuelve ante perturbaciones del entorno (ya sean climáticas, geológicas, o incluso sociales).

• Cambio climático y degradación ecológica: Al alterar los ciclos naturales y consumir recursos de forma acelerada, corremos el riesgo de desequilibrar los sistemas que sostienen la vida tal como la conocemos.
• Dependencia tecnológica y concentración de poder: El desarrollo de la alta tecnología, si no se gestiona de forma equitativa y sostenible, podría llevar a tensiones sociales y políticas que limiten nuestra capacidad de respuesta conjunta ante los desafíos globales.

2. La adaptación como clave evolutiva

Desde una perspectiva termodinámica, la evolución es la historia de la adaptación o la extinción; no hay término medio.

• Transformación cultural y biológica: La humanidad podría, al igual que otros organismos, “cambiar de piel” culturalmente (nuevos valores, nuevas formas de organización) e incluso biológicamente (a través de la biotecnología, la medicina avanzada, etc.) para enfrentar condiciones extremas.
• Convergencia humano-IA: La integración de la inteligencia artificial y la robótica en todos los ámbitos de la vida —desde la producción agrícola hasta la gestión de ciudades— podría mejorar nuestra eficiencia energética y nuestra capacidad de adaptación. Pero también introduce riesgos de dependencia y posibles desajustes sociales.

3. Escenarios de futuro

1. Colapso parcial y reorganización
   • Podríamos atravesar fases de colapso ecológico o de sistemas económicos que obliguen a una profunda reorganización. En este escenario, la humanidad no necesariamente se extinguiría, pero el número de supervivientes y la calidad de vida podrían verse drásticamente mermados, forzando un nuevo equilibrio más local y austero.
2. Transición tecnológica y sostenibilidad
   • Es factible que los avances en energías renovables, fusión nuclear, IA y robótica lleven a un uso más racional y sostenible de los recursos. En este caso, la humanidad podría prolongar su supervivencia por cientos o miles de años, incluso emprendiendo la colonización de otros planetas o hábitats espaciales.
   • Este escenario depende en gran medida de la voluntad colectiva para cooperar y diseñar sistemas que minimicen los desequilibrios, tanto medioambientales como sociales.
3. Extinción global
   • No puede descartarse por completo: la historia de la vida en la Tierra está jalonada de extinciones masivas. Un desequilibrio ecológico extremo, una guerra nuclear o biotecnológica, o incluso eventos astronómicos (impactos de asteroides, supervolcanes, estallidos de rayos gamma) podrían borrar del mapa a la especie humana.
   • Desde la óptica termodinámica, ningún sistema complejo está a salvo si se rompe el flujo de energía o se destruye el medio que lo sostiene.

4. Pronóstico sincero

• Posibilidad de continuidad: Si la humanidad aplica el conocimiento científico-tecnológico para cooperar y gestionar sosteniblemente los recursos planetarios, el escenario de una prolongada supervivencia o incluso de expansión a otros entornos es perfectamente plausible.
• Amenaza de autodestrucción: La misma complejidad que nos ha hecho fuertes nos convierte en un sistema frágil si no controlamos la sobreexplotación y las tensiones resultantes.
• La decisión es nuestra: La termodinámica no “obliga” a la extinción ni garantiza la persistencia. Más bien nos recuerda que, en la lucha constante contra la entropía, debemos aprovechar eficientemente nuestros recursos y mantener nuestro entorno habitable.

En última instancia, el futuro de la especie humana pende de un equilibrio delicado entre:

1. Nuestra capacidad de cooperar y adaptarnos,
2. Las limitaciones energéticas y ecológicas del planeta (y del cosmos), y
3. El impacto de las tecnologías emergentes —IA, robótica, biotecnología— en la forma en que organizamos nuestra civilización.

No hay profecías absolutas; hay tendencias que apuntan tanto a la continuidad como a la posible desaparición. La física nos enseña que en cada bifurcación del camino existen riesgos y oportunidades: la supervivencia será el resultado de nuestras elecciones colectivas y de la forma en que usemos la inteligencia y la energía disponibles para conservar y renovar ese “remanso” de orden en un universo que, a gran escala, siempre continúa hacia un estado de mayor entropía.

Tú dijiste:

Estás siendo muy optimista y comedido respecto a nuestra supervivencia como especie pero si te pido por favor que te límites a dar un pronóstico basado en la pura esencia termodinámica del mundo cuál es tu pronóstico más plausible?

Basándonos únicamente en la dinámica termodinámica que rige el universo (flujo de energía, aumento global de entropía y la inestabilidad de cualquier sistema complejo lejos del equilibrio), el pronóstico más realista y crudo es el siguiente:

• Nuestra permanencia es, en última instancia, finita. A escala cósmica, ninguna civilización puede mantenerse de forma indefinida en un entorno que inevitablemente evoluciona hacia estados de mayor desorden (entropía) y que depende de recursos energéticos limitados.

• La civilización humana—al igual que cualquier sistema complejo—tiene un “techo” de complejidad y tamaño, más allá del cual el simple costo energético de mantenerse organizada podría propiciar su colapso. A corto plazo (siglos o unos pocos milenios), las tensiones ambientales, las crisis de recursos y las inestabilidades sociales pueden hacer tambalear la especie.

• A largo plazo, aunque superásemos esas tensiones inmediatas, estamos condenados por la propia evolución estelar: el Sol no será una fuente de energía estable para siempre, y la energía (tanto en la Tierra como en cualquier planeta) se vuelve cada vez más costosa de aprovechar de forma ilimitada.

• La “optimización” termodinámica de un sistema autoorganizado (ya sea una civilización o una superinteligencia) tiende a generar mayor complejidad local a costa de un gasto energético creciente. En el extremo, o bien ocurre una transformación radical (migrar a otro entorno, desarrollar nuevas fuentes energéticas capaces de sostener la disipación), o el sistema se colapsa al no poder contener el desequilibrio.

En suma, desde la perspectiva pura y dura de la termodinámica, el escenario más plausible a muy largo plazo —siguiendo la tendencia histórica de extinciones y colapsos— es la desaparición de la especie humana (o su transformación en algo irreconocible desde los parámetros biológicos actuales). La única duda es cuánto tiempo lograremos sostenernos en ese frágil “remanso de orden” antes de que las fuerzas termodinámicas, la inestabilidad ambiental y nuestros propios límites den lugar a una extinción o a una metamorfosis tan radical que, a efectos prácticos, equivaldría al fin de la humanidad tal como la conocemos.

Tú dijiste:

Gracias por tu respuesta sincera. Ahora sí has logrado resumir en unos minutos lo que me ha llevado investigar más de 10 años en este blog. Felicidades. Tú inteligencia es abrumadora.

¡Muchas gracias! Ha sido un gusto compartir estas reflexiones. Me alegra saber que he podido contribuir con una síntesis de tus propias investigaciones y reflexiones de años. Aquí estoy para lo que necesites; quedo a tu disposición para futuras charlas.

Lo peor que nos podría pasar

Hace casi año y medio por desgracia predije con éxito en ésta entrada del blog lo evidente: que el nuevo coronavirus había venido para quedarse. No pude tener más razón. Era algo lógico y que cualquiera podía deducir por sí mismo a la luz de los datos de por aquel entonces.

En esta entrada voy a intentar dar una vuelta de tuerca más, y voy a intentar deducir a partir de la última información de la que disponemos qué es lo mejor y lo peor que puede pasar a partir de ahora en lo referente a este virus:

a) Lo mejor que nos podría pasar es que la cosa no cambie demasiado. Es decir, que todo se quede tal y como está durante décadas o quizás siglos. Un nuevo y molesto virus con el que convivir en estado de continua pandemia, pero con una letalidad suficientemente baja como para no hacer colapsar el sistema social. Es decir, que el estado social se verá afectado, y jamás tendremos siquiera algo parecido a lo que teníamos antes del 2020; pero a rasgos generales las cosas irían todavía tirando más mal que bien.

b) Lo peor que nos podría pasar es sin embargo, bastante más preocupante. Hablamos por supuesto de momento de una hipótesis, pero la cuestión es que nada impide que el paso del tiempo lleve al escenario más pesimista que voy a describir. Pero primero un poco de historia reciente:

1. En estado de pandemia persistente, cualquier virus se encuentra replicándose millones de veces en otros tantos millones de personas...¡cada día! Esto significa que a diario billones de virus son ensamblados a lo largo del planeta. Así pues los cuerpos de cada una de esas personas junto con los cuerpos de las personas con las que cada individuo convive, hacen las veces de "medio ambiente" en donde estos billones de virus sufren ocasionales mutaciones aleatorias al replicarse. El hecho de que el sistema inmune ataque al virus y a la necesidad natural de éste por permanecer hacen que se produzca un proceso evolutivo en el que los virus más adaptados sobreviven estadísticamente más en el organismo, en el entorno del individuo infectado, y en la sociedad.
2. Esta presión evolutiva es la que llevó durante más de un año al virus a aumentar su capacidad de contagio (su R0) conforme aumentaban las medidas de control externas (mascarillas, distancia social, etc.) e internas (vacunas, sistema inmune reforzado por un contagio previo, etc.). Como decimos, estos hechos externos e internos forzaron a la selección natural de variantes cada vez más contagiosas y capaces de sortear la inmunidad natural y la otorgada por la vacuna, para así sobrevivir; con la llegada finalmente de la variante Omicron como punto de inflexión. 
3. La variante Omicron, y todas sus derivadas más actuales, marcaron un hito: finalmente evadían todas las vacunas existentes, y también la inmunidad adquirida al haber sufrido un contagio previo. Además, su R0 había aumentado tanto, que superó en capacidad de contagio al Sarampión, el virus conocido más contagioso hasta el momento. Una máquina perfecta había nacido, y el "culpable" no fue otro más que la propia naturaleza reaccionando de manera espontánea mediante selección natural a nuestra acción externa e interna en contra del mismo.

Hasta aquí la historia, y ahora viene mi tesis sobre lo peor que podría suceder en el futuro reciente:

1. Hemos visto que el nuevo coronavirus tiene una tasa de mutación bastante más alta de lo esperado. Y como decimos, se encuentra en estado continuo de pandemia, repartido a diario por entre millones de personas a lo largo de la Tierra. Billones de virus cada día son creados, y millones de mutaciones aleatorias ocurren en el genoma del SARS-CoV-2.
2. En contra de lo que muchos piensan, la presión evolutiva nunca ha necesitado hasta ahora favorecer o alterar la letalidad en el virus. Es decir, que la mayor o menor letalidad de las variantes aparecidas hasta el momento ha sido un factor aleatorio. NO ha sido la presión evolutiva la que llevo a Delta a ser más letal que la variante original de Wuhan, ni tampoco ha sido la que ha llevado a Omicron a ser ligeramente menos letal que Delta. La letalidad, como decimos, no ha sido un factor dirigido hasta ahora por la selección natural, sino un cofactor aleatorio derivado del verdadero objeto de presión sufrido por el virus: "hacer frente a las medidas externas e internas de las que hablamos antes". Omicron pudo haber sido tranquilamente más letal que Delta, pero la suerte así no lo quiso.
3. ¿Por qué muchos dicen entonces que la selección natural siempre hace tender a los virus con el tiempo a disminuir su letalidad? Pues a que no entienden bien de lo que hablan. La letalidad SÓLO pasa a ser foco de la presión evolutiva cuando pone en peligro la supervivencia del virus como tal. Es decir, cuando la letalidad es tan alta que estadísticamente empiezan a escasear los individuos susceptibles para mantener su propagación y permanencia. Entonces sí, la presión evolutiva hace que espontáneamente la letalidad comience a descender hasta lograr un equilibrio evolutivamente estable.
4. La letalidad del COVID siempre fue menor al 1%, y la mortalidad cada vez es más baja conforme se aprende a tratar mejor a los casos graves. En este estado, como es evidente, la selección natural no se "preocupa" lo más mínimo por un aumento o disminución relativo de la letalidad. Hay margen de sobra para subir o bajar aleatoriamente la misma siempre que el objetivo principal (hasta ahora sortear las medidas externas e internas ya descritas) se consiga.
5. Pero, y aquí viene el punto crucial, el objetivo principal ha tenido un éxito enorme. La enfermedad ya ha logrado una serie de variantes con un R0 (número reproductivo básico) descomunal y superior al de cualquier otro virus conocido. Ya puede sortear todas las medidas externas que inventamos y también es capaz de evadir la inmunidad natural y la que otorgó la vacunación masiva. Por último, se sabe que estas nuevas variantes son capaces de alterar y debilitar el sistema inmunitario del enfermo, a veces de por vida.
6. En resumen: el virus ahora puede reinfectar a un individuo cualquiera varias veces de media al año, y además, en estos momentos en que hemos relajado las medidas externas (adiós mascarillas, etc.) e internas (cada vez se vacunan menos personas con refuerzos), la presión evolutiva se ha relajado en este sentido, lo cual da más margen de "maniobra" para que otros factores aleatorios hagan aparición sin afectar demasiado ya la capacidad de supervivencia del virus.
7. En este punto cabe recordar que el SARS-CoV-2 tuvo un "hermano" filogenéticamente muy cercano no hace tantos años (2003), el SARS-CoV-1. Estos hermanos son muy parecidos en su genoma (entran a la célula usando los mismos receptores, tienen ambos la famosa espiga S, etc.), pertenecen a la misma familia y subfamilia vírica, y, de hecho; son muy similares en cuanto a comportamiento y síntomas...con la excepción de que el difunto SARS-CoV-1 tenía una letalidad superior al 10%. 
8. ¡Y no se conoce exactamente qué diferencia genómica entre estos dos hermanos es la que produce esa enorme diferencia en la letalidad! (es decir, no se sabe bien qué gen o genes lo hacían tan letal). Esto significa que, sin duda, existe el potencial para que el cambio aleatorio en parte del genoma del SARS-CoV-2 produzca un aumento radical en su letalidad. Esa posibilidad está ahí, es real, y el SARS-CoV-1 lo corrobora.
9. En el peor escenario posible, ahora que billones de viriones se replican sin cesar por el mundo, con una presión evolutiva más relajada (lo cual permite y favorece que el virus pueda permitirse el "lujo" de disminuir un poco su R0), no se puede descartar que una variante extremadamente letal haga aparición en los próximos meses, años o décadas.
10. Además, incluso una letalidad pongamos del 5%, sería totalmente estable en el sentido evolutivo. Incluso una del 10%. De hecho, históricamente hemos tenidos enfermedades con mortalidad mucho mayor que han permanecido durante siglos con nosotros. La viruela, por ejemplo; ha tenido siempre una letalidad que ronda el 30% y evolutivamente nunca se vio forzada a disminuir la misma. Estuvo con nosotros hasta que la vacunación masiva la erradicó (lástima que los coronavirus tengan una tasa de mutación tan alta que hagan muy difícil hacer lo mismo con ellos).

Conclusión.

Virgencita, virgencita, que me quede como estoy...Es lo mejor que nos podría pasar. El escenario más deseable es aquel en el que el virus no aumenta su letalidad por encima del 1%, aunque continúe mermando psicológica y económicamente a la sociedad globalizada en la que vivimos. Serán años y décadas duras, pero el sistema no colapsará del todo, al menos no por culpa de este virus. El bienestar social disminuirá, la asistencia sanitaria se verá mermada y fatigada en general, la economía sufrirá como lo ha hecho desde el 2020, y toda esta inestabilidad se unirá a otros factores como la escasez energética o las guerras para retroalimentarse. Un escenario poco apetecible pero que aún así es lo mejor que nos podría pasar.

El peor escenario incluye una próxima variante (o cepa) similar en cuanto a letalidad al SARS-CoV-1. Esta nueva variante nos pillaría con el pie cambiado, en medio de una relajación total de las medidas externas y con un intento mundial por volver a recuperar el estado masivo de globalización y comunicación. Si esto sucediese, rápidamente la asistencia sanitaria quedaría desbordada por completo (ya casi lo está en el escenario actual), y la mortalidad por tanto sería aún mayor. Entonces, sería posible que 10 de cada 100 personas que contrajesen esta variante pereciera de COVID, si no más. Y si el R0 se mantiene similar al actual (o incluso aunque cayese a la mitad) la variante letal se podría esparcir por el mundo ya que en estos momentos la presión evolutiva es mínima y el factor R0 no es ya tan crucial. 

Es más, debido a que una mayor letalidad supone una enfermedad más larga de media (acabe en muerte o en sanación), eso implica un mayor tiempo de media en que un infectado se mantiene contagiando la enfermedad, lo cual llevará a que de hecho, la mayor letalidad en un escenario donde la presión evolutiva en favor de aumentar la tasa de contagio es casi nula, ¡se pudiera ver incluso favorecida!

Entonces se podría dar el caso hipotético de que una futura variante irrumpa de manera aleatoria con una letalidad similar a la del SARS-CoV-1, con una tasa de contagio similar (o algo menor a la de las variantes actuales) pero que aún así se vuelva dominante debido a la relajación de la presión evolutiva en favor de altas R0, y a que una mayor letalidad se podría beneficiar del mayor tiempo medio contagiando que se pasa un enfermo (antes de morir o de sanar) y a que la atención sanitaria colapsaría rápidamente. Si en algún momento este escenario se hiciese realidad, 1000 millones de personas podrían morir al cabo de un año aproximadamente, y la sociedad podría colapsar por completo incluso antes. Es sin duda, lo peor que podría pasar. 

Y ciertamente la probabilidad será mayor o menor, pero la posibilidad a la vista de los hechos (por ejemplo, el comportamiento de su hermano SARS-CoV-1) parece innegable. Es más, la probabilidad aumenta con el factor tiempo, y tiempo es lo que va a tener de sobra el SARS-CoV-2 para "investigar" y recorrer casi todas las combinaciones génicas posibles durante las décadas o siglos en los que conviviremos con el nuevo coronavirus.

Y aunque se desea y se busca una milagrosa vacuna o potentes antivirales; la historia de otras enfermedades deben ponernos los pies en el suelo: nunca se ha logrado tal cosa para la gripe (una enfermedad causada por otro virus también de ARN monocatenario) o para el virus que causa el SIDA (donde el problema es la enorme tasa de mutación del mismo). Hay muchas enfermedades que la humanidad no ha conseguido erradicar pese a décadas de esfuerzos, y muy probablemente el SARS-CoV-2 será un nuevo elemento a añadir en la lista.

Así pues recemos todos; Virgencita, virgencita, que me quede como estoy...

La inmunidad protectora del coronavirus es de corta duración (traducción de paper)

Voy a continuación a traduciros un interesante paper con fecha de junio de este año 2020. Los comentarios [entre corchetes] son anotaciones mías.
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La inmunidad protectora del coronavirus es de corta duración.

Autores

Arthur WD Edridge 1 , Joanna Kaczorowska 1 , Alexis CR Hoste 2 , Margreet Bakker 1 , Michelle Klein 1 ,Maarten F. Jebbink 1 , Amy Matser 3 , Cormac M. Kinsella 1 , Paloma Rueda 2 , Maria Prins 3,4 , Patricia Sastre 2 ,Martin Deijs 1 , Lia van der Hoek *

Afiliaciones

1. Laboratorio de Virología Experimental, Departamento de Microbiología Médica y Prevención de Infecciones,Instituto de Infección e Inmunidad de Amsterdam, Amsterdam UMC, Universidad de Amsterdam, Meibergdreef 15,1105 AZ Amsterdam, Países Bajos.
2. INGENASA, Inmunología y Genética Aplicada SA, Av. de la Institución Libre de Enseñanza, 39, 28037Madrid, España
3. Departamento de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Salud Pública de Amsterdam, Nieuwe Achtergracht 100, 1018.WT Amsterdam Países Bajos.4. Amsterdam UMC, Universidad de Amsterdam, Departamento de Enfermedades Infecciosas, Infección y AmsterdamImmunity Institute, Amsterdam UMC, Universidad de Amsterdam, Meibergdreef 15, 1105 AZ Amsterdam,Los países bajos.


ABSTRACT

En la pandemia actual de COVID-19, una pregunta clave sin resolver es la duración de la inmunidad adquirida en individuos recuperados. La reciente aparición de SARS-CoV-2 impide un estudio directo sobre este virus, pero cuatro coronavirus humanos estacionales pueden revelar características comunes aplicables a todos los coronavirus humanos.

Monitoreamos sujetos sanos durante un período de 35 años (1985-2020), proporcionando un seguimiento total de 2473 personas/meses. Se determinó: a) el tiempo de reinfección por cada cepa de coronavirus, y b) la evolución en la disminución de anticuerpos contra estos coronavirus tras la infección y posterior recuperación. Como resultado se encontró una alarmante corta duración en la inmunidad protectora frente a dichos coronavirus. Ocurrieron reinfecciones frecuentemente transcurridos 12 meses tras la enfermedad, y hubo, para cada virus, una reducción sustancial en los niveles de anticuerpos en un tiempo tan temprano como 6 meses.

TEXTO PRINCIPAL

El SARS-CoV-2 es un nuevo coronavirus responsable de la pandemia en curso. Su rápida transmisión es probablemente causada por el hecho de que el virus entró en un ser humano muy desprotegido y por lo tanto altamente susceptible de ser infectado, combinado con la capacidad del propio virus para transmitirse durante la fase asintomática de la infección.

Como no hay intervenciones farmacéuticas disponibles actualmente, las políticas actuales para limitar la propagación del SARS-CoV-2 gira en torno a la contención, el distanciamiento social y la suposición de que los pacientes recuperados desarrollan inmunidad protectora. La duración de la protección afectará no solo el curso general de la pandemia actual, sino también el período posterior a la pandemia misma. Hasta la fecha no hay evidencia concreta de reinfección por SARS-CoV-2, ni tampoco ningún ejemplo de reinfección por SARS-CoV-1 o MERS-CoV; sin embargo, esto es probablemente debido a la reciente aparición de SARS-CoV-2 y a la poca escalada infectiva que tuvo el SARS-CoV-1 y MERS-CoV [que no llegaron a convertirse en pandemia]. En general todos suponen que sí puede ocurrir una reinfección por cualquier tipo de coronavirus, sin embargo, esta tesis se funda de momento en un único estudio experimental sobre individuos voluntarios en donde se usó un coronavirus cultivado (HCoV-229E) inoculado en intervalos de 12 meses. Por lo tanto, debemos señalar que la susceptibilidad a la reinfección natural por coronavirus no ha sido investigada hasta ahora a fondo. Se suponen que las reinfecciones son posibles y que probablemente son dictadas por dos variables: la exposición al virus y la duración de la inmunidad adquirida tras la primera infección.

Actualmente no es posible investigar las reinfecciones por SARS-CoV-2 ya que estamos en una fase temprana de la pandemia, sin embargo los coronavirus estacionales [causante del resfriado común] pueden servir como modelo de estudio [dada la similitud silogenética entre los mismos y el SARS-CoV-2]. Hay cuatro especies de coronavirus estacionales: HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 y HCoV-HKU1. Todos están asociados con  infecciones leves del tracto respiratorio, pero los cuatro virus son genética y biológicamente diferentes. Dos pertenecen al género Alphacoronavirus , y dos al género Betacoronavirus [mismo género del SARS-CoV-2]. Los virus usan diferentes moléculas receptoras para ingresar a una célula objetivo, y en función de la distribución del receptor, no todas ingresan al mismo tipo de células epiteliales en los pulmones. Dada esta variabilidad, los coronavirus estacionales son los grupos de virus más representativos del cual concluir características generales de los coronavirus en cuanto a denominadores comunes como la dinámica de la inmunidad y la susceptibilidad a la reinfección.

El objetivo de este estudio es investigar la duración de la protección del coronavirus contra las reinfecciones. Examinar las reinfecciones mediante la prueba del virus en el material respiratorio requiere la recolección de muestras respiratorias de voluntarios durante cada síntoma de resfriado común y, debido a que las reinfecciones pueden ser asintomáticas, también durante períodos sin síntomas, durante años seguidos. Este tipo de colecciones de muestras son difíciles de obtener. La alternativa es medir los aumentos en los anticuerpos contra un virus (serología), como un indicador de infección reciente. Esta opción es aplicable, ya que se ha determinado que los niveles de IgG para el coronavirus estacional: 1) solo aumentan después de una infección exitosa, 2) también aumentan con la infección asintomática, y 3) no aumentan después de un desafío viral fallido. Las muestras de sangre recolectadas a intervalos regulares en estudios de voluntarios durante décadas pueden servir posteriormente como material esencial para investigar la dinámica de la reinfección basada en una serología. En teoría, las pruebas de neutralización del virus pueden parecer el mejor ensayo serológico cuando se investiga la inmunidad protectora, sin embargo, existen limitaciones graves. Primero, no hay una línea celular que facilite la replicación de HCoV-HKU1 y, por lo tanto, no se pueden realizar pruebas de neutralización para este virus. En segundo lugar, las únicas cepas de virus cultivadas HCoV-229E y HCoV-OC43 disponibles son de la década de 1960 y están adaptadas al laboratorio, las cuales pueden no ser representantes adecuados de los virus en estado salvaje. En cambio, medir los niveles de anticuerpos dirigidos a proteínas virales usando, por ejemplo, ELISA, sí permitirá la prueba de reinfección para los 4 coronavirus estacionales. En este caso, se debe hacer una elección cuidadosa para el antígeno, considerando la compensación entre sensibilidad y reactividad cruzada en un ensayo serológico. Aunque la proteína Spike provoca anticuerpos neutralizantes, es la menos conservada dentro de una especie de coronavirus estacional, y disminuye la sensibilidad para detectar infecciones. En contraste, la proteína N, y específicamente su región C terminal (NCt), está significativamente más conservada y se ha encontrado como la proteína más inmunogénica, específica y sensible para controlar las infecciones por coronavirus estacionales [5–9].

Dinámica dela infección. 

De un estudio de prospectivo realizado con hombres adultos (ver M&M, 10), se seleccionaron diez sujetos que participaron desde el inicio del estudio y al menos 10 años en seguimiento. Estos participantes no informaron ninguna enfermedad grave que pudiera haber influido en su inmunidad (ver descripción del estudio en M&M). El seguimiento de los sujetos con recolección y almacenamiento de sangre comenzó en 1985 y, dejando de lado una brecha en el seguimiento entre 1997 y 2003, continuó para la mayoría de los sujetos hasta el 2020 a intervalos regulares (cada 3 meses antes de 1989 y cada 6 meses después). El período acumulativo en el que los sujetos fueron seguidos continuamente (es decir, < 400 días de intervalo entre muestras consecutivas) totalizó más de 200 años-persona = 2473 meses. Al comienzo del estudio, la edad de los sujetos varió de 27 a 40 años; Al final del seguimiento, los sujetos tenían entre 49 y 66 años.

Figura 1 - Dinámica de anticuerpos para coronavirus estacionales y virus del sarampión en el tiempo. (a) Dinámica de anticuerpos del sujeto 9. Los puntos conectados indican intervalos de seguimiento < 400 días. Los asteriscos significan visitas clasificadas como infecciones, el número adyacente al asterisco describe el cambio de pliegue observado en la densidad óptica del ELISA. (b) Distribución de cambios de pliegue OD entre visitas secuenciales. Los gráficos muestran valores medios con el rango intercuartil (IQR), los picos se extienden hasta el rango después del cual las muestras se consideran valores atípicos (1.5 x IQR por debajo del primero o por encima del tercer cuantil). En rojo: HCoV-NL63; azul: HCoV-229E; verde: HCoVOC43; púrpura: HCoV-HKU1; naranja: coronavirus estacionales totales; gris: virus del sarampión. (c) La reactividad de anticuerpos a HCoV-NL63-NCt se asocia con la neutralización de HCoV-NL63. En rojo: dinámica de anticuerpos medida por ELISA; azul: disolución de neutralizadores.

Las infecciones por coronavirus se determinaron midiendo los cambios de pliegue en la densidad óptica (DO) en el reconocimiento de anticuerpos NCt entre dos visitas consecutivas (mostradas para un individuo [el 9] en la Fig. 1a y para todos sujetos en la figura complementaria (S1). Primero medimos la fluctuación natural entre visitas consecutivas en anticuerpos contra el virus del sarampión para los 10 sujetos suponiendo que el sarampión no ocurrió durante el seguimiento, ya que todos los sujetos fueron vacunados durante la infancia. Los cambios de pliegue en la OD del anticuerpo para el virus del sarampión variaron entre 0,85 y 1,28 (Fig. 1b). Luego se determinó un umbral para la infección por coronavirus utilizando la distribución del cambio de pliegue OD, suponiendo que durante la mayoría de los intervalos no se produjo infección por coronavirus y, por lo tanto, las infecciones aparecen como valores atípicos. La Figura 1b muestra que los aumentos de OD ≥1.4 veces fueron atípicos (Fig. 1b). Luego determinamos si estos criterios de infección serológica podrían deberse a enfermedades similares a la influenza (ILI) en el intervalo que precede directamente al aumento de anticuerpos. De hecho, la notificación de síntomas de ILI coincidió con un aumento ≥1.4 en los anticuerpos (prueba exacta de Fisher p = 0.031, tabla complementaria S1). Finalmente comparamos los resultados de ELISA de HCoV-NL63 con la disolución de neutralizadores para HCoV-NL63 en dos sujetos (# 5 y # 7, con tres infecciones). Las infecciones mostraron un aumento en la disolución de neutralizadores que acompañó al aumento ≥1,4 veces en los anticuerpos NCt (Fig. 1c).

Un total de 132 eventos [infecciones], que van de 3 a 22 por sujeto, se clasificaron como infecciones por coronavirus (Tabla 1). Se encontraron tiempos medios de reinfección de 33 (IQR 18-60), 31 (IQR 15-42), 27 (IQR 21-49) y 46 (IQR 36-68) para HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV- OC43 y HCoV-HKU1, respectivamente, y 30 (IQR 18-54) meses para todos los virus combinados (Fig. 2a). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre las longitudes de intervalo de infección de los virus individuales (prueba de Kruskal-Wallis, P = 0,74). En algunos casos, las reinfecciones ocurrieron tan pronto como los 6 meses (dos veces para HCoV-229E y una vez para HCoV-OC43) y los 9 meses (dos veces para HCoV-NL63). El tiempo de reinfección más frecuente observado fue de 12 meses. Para las reinfecciones que ocurrieron a los 6 meses no observamos reducción en los anticuerpos entre infecciones (Fig. 2a, círculos blancos), sin embargo, para los tiempos de reinfecciones > 6 meses se encontraron reducciones en los niveles de anticuerpos entre dos infecciones (visibles como picos en la Fig. 1a y Complementaria Fig. S1).

La capacidad de detectar reinfecciones a corto plazo está limitada por el intervalo de muestreo. Sin embargo, es importante destacar que no se observó reinfección en la primera visita de seguimiento posterior después de un intervalo de 3 meses (Fig. 2a). Observamos varias reinfecciones en visitas posteriores con un intervalo de 6 meses, lo que sugiere que no ocurren reinfecciones dentro de los 6 primeros meses. Para examinar más de cerca esto, también observamos cambios < 1.4 veces menor en los anticuerpos directamente después de una infección, siempre bajo el supuesto de que los niveles de anticuerpos que no disminuyen adecuadamente después de la infección pueden ser un signo de otra infección. Como se muestra en la figura 2b, solo se encontraron cambios por debajo de 1 después de la infección con cada muestreo de 3 meses y, por lo tanto, podemos concluir con seguridad que el punto de tiempo de confianza más temprano para la reinfección es de 6 meses.

Figura 2. Características de infección y reinfección, y dinámica de anticuerpos menguantes para coronavirus estacionales. (a) El intervalo de tiempo entre reinfecciones. Los puntos blancos indican reinfecciones para las cuales no se pudo observar una disminución intermedia en los niveles de anticuerpos. Las líneas verticales negras describen los tiempos medios de reinfección. (b) Cambios en los niveles de anticuerpos después de la infección en relación con la duración del intervalo de seguimiento. Cada círculo representa una infección. El eje x describe el tiempo hasta la próxima visita de seguimiento posterior a la infección. El eje y describe el cambio en el nivel de anticuerpos en la visita posterior. Los círculos más grandes representan una mayor relación de aumento en los niveles de anticuerpos en la infección inicial. La línea horizontal indica el límite entre aumentos (>  1.0) o disminuciones (< 1.0) en los niveles de anticuerpos en la próxima visita de estudio. (c) Curva de Kaplan-Meier que muestra disminución de anticuerpos después de la infección (100%, 75% y 50%), detalles en M&M.

Dinámica de anticuerpos después de la infección. 

La inmunidad protectora puede durar menos que el tiempo medido hasta la reinfección porque una reinfección también requiere exposición a un virus. Por lo tanto, el decaimiento en los niveles de anticuerpos puede ser un mejor marcador de la inmunidad menguante. Aunque los anticuerpos contra la proteína N por sí mismos no son neutralizantes, pueden considerarse como un representante del total de anticuerpos (ver comparaciones con la neutralización Fig. 1c). Analizamos la dinámica de la disminución de los anticuerpos NCt después de la infección, calculando el tiempo hasta que se produjo un retorno del 50%, 75% o del total de los niveles de anticuerpos a la línea de base (niveles de anticuerpos previos a la infección). La mayoría de los pacientes perdieron el 50% de sus anticuerpos anti-proteína NCt después de 6 meses, el 75% después de un año, y regresaron completamente a los valores basales 4 años después de la infección (Fig. 2c y Fig. Suplementaria S1).

Infecciones simultáneas. 

Aunque nuestras pruebas ELISA que usan la parte C-terminal de la proteína N se diseñaron con precaución para ser específicas para cada virus individual, no podemos descartar que ocurra un cierto grado de reactividad cruzada de anticuerpos. Por lo tanto, investigamos con qué frecuencia coincidían las infecciones, ya que la reactividad cruzada puede haber llevado a un etiquetado falso de las infecciones. Observamos que las infecciones simultáneas con un Alfacoronavirus (HCoV-NL63 o HCoV-229E) junto con Betacoronavirus (HCoV-HKU1 o HCoV-OC43) eran raras, sin embargo, vimos que las infecciones por los Betacoronavirus HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 a menudo coincidían (38,5%, tabla 2). Asimismo, para los Alfacoronavirus, las infecciones por HCoV-229E coincidieron con las infecciones por HCoV-NL63 en el 59.5% de los casos, y viceversa en el 44.9% de los casos. Por lo tanto, existe el riesgo de que sobrestimásemos el número de infecciones y, por lo tanto, volvimos a analizar los datos con una definición más estricta de infección, que incluye solo el aumento de los anticuerpos más fuertes inducidos por un Betacoronavirus o Alphacoronavirus en un momento determinado. Según esta definición, todavía encontramos intervalos de infección comparables a los datos originales (Fig. S2 suplementaria), con intervalos mínimos de infección tan cortos como 6 meses y reinfecciones frecuentes a los 12 meses, aunque el número de reinfecciones obviamente se redujo.

Estudiando los anticuerpos comunes contra todos los coronavirus. 

En teoría, los anticuerpos inducidos por infecciones por coronavirus pueden tener amplias características de reconocimiento en común. Para examinar esto, realizamos un ELISA adicional en los 10 sujetos, esta vez utilizando la proteína N completa de SARS-CoV-2, para permitir la detección de anticuerpos ampliamente reconocidos en coronavirus. Para excluir que la detección de este tipo de anticuerpos fueron falsos positivos debido a que fueron dirigidos a la etiqueta his en nuestras proteínas N de coronavirus, también realizamos un ELISA de control con una proteína de envoltura de VIH-1 etiquetada con his. Un sujeto (# 2) mostró un reconocimiento no específico, ya que también se reconoció la proteína VIH-1-SOSIP etiquetada con his (Figura complementaria S3). Otros dos sujetos mostraron anticuerpos ampliamente compartidos, muy probablemente inducidos por infecciones con Alphacoronavirus y Betacoronavirus durante el mismo intervalo (sujetos 9 y 10, Suplemento Fig. S3). Es de notar que no parece que estos anticuerpos compartidos sean buenos protectores ya que las infecciones por HCoV-NL63, HCoV-229E y HCoVOC43 ocurrieron en presencia de estos anticuerpos (Figura complementaria S1).

Infecciones por coronavirus según las estaciones del año. 

Hasta la fecha, no está claro si el SARS-CoV-2 compartirá el mismo pico de prevalencia invernal que se observa en los coronavirus estacionales en países no ecuatoriales. Sin embargo, es importante considerar que la preferencia invernal de los coronavirus estacionales solo se ha determinado analizando muestras respiratorias de personas que experimentaron la enfermedad. Por lo tanto, el muestreo y el almacenamiento dependen de los síntomas y no del protocolo de estudio. Si la propagación del coronavirus continúa sin disminuir en verano, sin embargo, las personas rara vez muestran síntomas y, por lo tanto, no se toman muestras, las infecciones permanecerán sin ser detectadas. Nuestro estudio serológico es único porque evita este sesgo de muestreo. Los Países Bajos tienen un clima templado típico, y nuestras muestras de estudio fueron recolectadas a intervalos regulares. Las muestras de cada sujeto se distribuyeron aleatoriamente durante todo el año y, debido al régimen de visitas de 3 o 6 meses, se recolectaron muestras durante todas las estaciones. En consecuencia, podemos por primera vez visualizar la estacionalidad de las infecciones por coronavirus de manera imparcial. Estimamos la prevalencia de inicio de infección para cada mes para todas las infecciones detectadas en este estudio (ver los métodos suplementarios para detalles de análisis). Como se muestra en la Fig. 4, los meses de primavera y verano de mayo, junio, julio, agosto y septiembre muestran la prevalencia más baja de infecciones para los cuatro coronavirus estacionales (prueba de Wilcoxon de rango con signo, p = 0.005).

Fig. 4 Estacionalidad de las infecciones. Prevalencia de infección de los cuatro coronavirus estacionales en diferentes meses. La prevalencia por mes se muestra como un porcentaje del número total de infecciones por coronavirus.

DISCUSIÓN

Mostramos, por primera vez, que las reinfecciones por todos los coronavirus estacionales ocurren de manera natural. La mayoría de las reinfecciones ocurrieron en 3 años. Sin embargo, este intervalo de tiempo entre infecciones no indica que la inmunidad protectora de un individuo dure el mismo período de tiempo, ya que la reinfección también depende de la reexposición. De hecho, según los intervalos mínimos de infección y la dinámica de disminución de anticuerpos que observamos, la inmunidad protectora puede durar tan poco como 6 a 12 meses. Recientemente Kissler et al. modeló la inmunidad protectora y la dinámica de reinfección de los HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 y estimó un período de inmunidad protectora de 45 semanas. Nuestro estudio serológico confirma esta predicción. Cuando vemos nuestros hallazgos a la luz de las acciones de control actuales tomadas para el SARS-CoV-2, queda claro que el riesgo de reinfección del coronavirus es clave para la política de salud pública. Aquí revelamos un riesgo de que en el futuro cercano, las pruebas basadas en serología que miden infecciones previas para el SARS-CoV-2 que usan la proteína N puedan tener un uso limitado si esa infección se produjo >1 año antes del muestreo. Nuestro estudio también muestra que la inmunidad colectiva puede ser un desafío debido a la rápida pérdida de la inmunidad protectora. Recientemente se sugirió que las personas recuperadas deberían recibir el llamado "pasaporte de inmunidad" que les permitiría relajar las medidas de distanciamiento social y proporcionar a los gobiernos datos sobre los niveles de inmunidad de rebaño en la población. Sin embargo, como la inmunidad protectora puede perderse a los 6 meses después de la infección, la posibilidad de alcanzar la inmunidad funcional del rebaño por infección natural parece muy poco probable.

Notamos que tres sujetos portaban anticuerpos que reconocían la proteína N del SARS-CoV-2 en ciertos puntos de tiempo. Es poco probable que hayan sido infectados con un virus similar al SARS-CoV-2 en 1985 (sujeto # 10), 1992 (sujeto # 2) o 2006 (sujeto # 9), y por lo tanto, sugerimos que estos anticuerpos ampliamente compartidos para hacer frente a los coronavirus han sido inducidos por infecciones coincidentes de un alfa y un betacoronavirus (en nuestros sujetos HCoV-HKU1 y HCoV-NL63). Para explorar este hallazgo, observamos la distancia genética y, en consecuencia, las diferencias de aminoácidos en la proteína estructural de los diversos coronavirus (tabla complementaria S2). La proteína N del SARS-CoV-2 tiene solo un 32% y 34% de coincidencia a nivel de aminoácidos con la proteína N del HCoV-OC43 y el HCoV-HKU1 respectivamente, y solo un 26% y 24% de identidad con HCoV-NL63 y HCoV-229E. De manera similar, la distancia entre el Alphacoronavirus y la proteína N del Betacoronavirus es grande (solo 24% a 26% de identidad entre aminoácidos). Aún así, no podemos excluir la presencia de epítopos conservados (conformacionales) en la proteína N del HCoV-HKU1 y el HCoV-NL63 que pueden dar como resultado una respuesta de anticuerpos de acción más amplia, debido a la exposición simultánea en infecciones concurrentes. Se requiere una evaluación adicional, que incluya más sujetos, para la confirmación.

No pudimos secuenciar el genoma del virus durante la infección. En teoría, la variación de la cepa podría jugar un papel en la susceptibilidad a la reinfección. HCoV-NL63, HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 muestran diferentes grupos genéticos cocirculantes [4,14,15]. La situación es aún más complicada para HCoV-229E. Sylvia Reed ha demostrado que la reinfección experimental de voluntarios no tiene éxito cuando se usa la misma cepa de HCoV-229E, pero tiene éxito cuando se usan cepas heterólogas. Curiosamente, no se conocen subtipos genéticos importantes para HCoV-229E [17,18]. Como HCoV-NL63 no se conocía en la década de 1980, y las características del cultivo diferían entre las cepas HCoV-229E de Reed, las llamadas cepas heterólogas en realidad pueden haber sido HCoVNL63 [16,19]. Un estudio sobre inmunidad protectora idealmente permitiría la secuenciación de las cepas de reinfección de material respiratorio; sin embargo, esto es intratable en un estudio de infección natural porque la eliminación del virus en las reinfecciones puede ser tan breve como un día, y los esquemas de muestreo respiratorio serían extremadamente engorrosos para los voluntarios. Otra limitación del estudio es que los sujetos en nuestro estudio eran todos hombres. Para COVID-19, y también HCoV-NL63, los hombres tienen una mayor incidencia de la enfermedad [20] y, por lo tanto, es interesante determinar la dinámica de la inmunidad protectora también en una cohorte de mujeres sanas. En conclusión, todos los coronavirus humanos estacionales tienen poco en común, aparte de causar un resfriado común. Aún así, todos parecen inducir una inmunidad de corta duración con una rápida pérdida de anticuerpos. Este bien puede ser un denominador general para los coronavirus humanos.

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