lunes, 30 de marzo de 2020

¿Qué podría ocurrir si las medidas de contención ante el COVID-19 fracasaran según el modelo SIR?

He realizado un modelo epidemiológico SIR para ajustarlo en lo mejor posible a los datos disponibles a nivel mundial, de modo que la curva predicha y la real cuadren bien hasta el día de hoy para extrapolar a partir de ahí.

En realidad, mi modelo infravalora el número de muertos e insiste en que la mortalidad del coronavirus es mayor de la estimada, pero he sido conservador y lo he dejado como dice la comunidad científica en torno al 5% de media.

Pues bien, según esos datos, que como digo cuadran bien hasta el día de hoy a nivel MUNDIAL, estos serían los datos en las próximas semanas en todo el planeta:


Es decir, que en un escenario en que las medidas de control se desboquen a nivel mundial por el motivo que sea: por ejemplo una conjunción de malas decisiones políticas, saturación de las UCIs en los países más desarrollados, falta de recursos de higiene y tratamiento: mascarillas, ventiladores, etc., países con sistemas sanitarios pobres o inexistentes que renueven las olas de contagio, altercados o revueltas políticas y/o sociales que imposibiliten continuar con el confinamiento, colapso económico, etc., etc; el resultado a mes y pico vista sería (según el modelo SIR) de 20 millones de muertos y 500 millones de infectados.

Insisto en que estos datos sólo son fiables en caso, como digo, de colapso global del confinamiento, en donde no se tomen ya apenas medidas de contención a nivel mundial. ¡La gripe española palidecería a su lado!

Los datos actualizados los he recogido de: https://www.worldometers.info/coronavirus/

viernes, 27 de marzo de 2020

Cantos de sirena

Últimamente no paramos de estudiar las gráficas de los contagios diarios del COVID-19 en busca de ese ansiado aplanamiento consecuencia de las medidas de confinamiento tomadas a nivel mundial. Pero parece que nadie comprende que estas gráficas no significan en absoluto que estemos solucionando como tal la situación:
Sin una vacuna eficiente, y por "culpa" precisamente de este aislamiento masivo, la población susceptible (esa que todavía puede contraer la enfermedad y de la que habla el famoso modelo epidemilógico SIR), es aún de miles de millones de personas. Por lo tanto, si se levantan las medidas de aislamiento, cualquiera de estas personas pueden iniciar una nueva ola (exponencial) de contagios en cualquier lugar del mundo, ya que la población susceptible (sin vacuna ni anticuerpos por no haber pasado aún la enfermedad) es tan grande, que cualquier infectado puede transmitir la enfermedad a casi todas las personas con las que interactúa.
Y es que recordemos: es un hecho histórico y científico que una epidemia (o pandemia) vírica, SÓLO acaba REALMENTE por dos motivos: o se encuentra una vacuna segura y eficiente, o el número de personas susceptibles baja enormemente (esto es, cuando casi toda la población YA pasó la enfermedad y se curó -o falleció-). Y mientras ninguna de estas dos cosas pasen, para nuestra desgracia, el confinamiento intermitente es la única solución viable. Y lo demás son cantos de sirena.

Veamos lo que dice el modelo epidemiológico SIR, el más simple pero también el más utilizado sobre el asunto.

Matemáticamente este modelo es bastante simple, y su dinámica temporal viene representada por estas tres ecuaciones:
En donde representa la población susceptible (individuos sin inmunidad al agente infeccioso), I representa a los indiviuos que están infectados en un momento dado y que por tanto pueden transmitir la infección a los individuos de la población suscpetible con la que entren en contacto; y R representa a los individuos recuperados (los que pasaron la enfermedad sin morir en el intento).
La población total es N=S+I+R. Finalmente tenemos además dos parámetros dependientes del virus (de su característica esencial propia): la tasa de transmisión β y la tasa de recuperación γ. La tasa de transmisión β, a su vez, se divide en tres circunstancias: la capacidad de contagio del virus (su R0: ~ 3 en el caso del coronavirus), el tiempo medio de duración de la enfermedad (siendo el infectado contagioso: ~14 días en el caso del coronavirus), y la tasa media de interacción entre personas infectadas y personas sanas susceptibles. Por otra parte, para el caso del coronavirus se estima una tasa de recuperación γ de casi el 96%.
Muy importante: de todos los parámetros y variables del modelo, el único sobre el que podemos actuar hoy por hoy es sobre la tasa media de interacción entre personas. Esto es, tomar medidas de aislamiento y contención. En el medio plazo, es de esperar que una vacuna permita hacer descender el número de personas susceptibles S, pero de momento no es el caso.
Con este modelo matemático, y con los datos de que disponemos actualmente sobre las característica del coronavirus, y si dejaramos la epidemia (o pandemia) evolucionar normalmente (sin introducir vacunas o medidas de contención o aislamiento), el proceso llevaría a este tipo de curvas (que sólo varían en amplitud o escala dependiendo de N, β, γ; pero no en su forma geométrica). Estos serían, por ejemplo; los casos "naturales" de España y USA respectivamente:
Lo importante de estas gráficas es ENTENDER que la cantidad de infectados I (línea naranja), únicamente llega a un valor de cero cuando la población susceptible S (línea azul) es prácticamente nula. Por el camino vemos que, dada la mortalidad del virus, habrían muerto alrededor de un par de millones de personas en el caso español, y alrededor de 16 millones en el caso de EEUU. Sumando las bajas del resto de países, obtendríamos un valor muy cercano a los 500 millones de personas que se supone mató la Gripe Española de 1918.

¿Qué ha producido el confinamiento?

El confinamiento ha logrado aplanar (y en el futuro logrará hacer descender) la línea de contagios I (la naranja) como en los gráficos anteriores...¡pero no a costa de hacer descender el número de personas susceptibles S (el ÚNICO proceso irreversible y realmente eficaz contra un virus), sino haciendo descender el parámetro β de manera artificial (y temporal) mediante medidas de confinamiento. El virus es tan contagioso como siempre, pero han logrado bajar β utilizando el único "truco" disponible: bajar la tasa de interacción entre personas infectadas y susceptibles mediante el aislamiento (amén de usar mascarillas y guantes a mansalva).
Al inicio, la epidemia en cada país empieza siguiendo el modelo natural visto anteriormente:
Sin embargo, al cabo de un tiempo empiezan a tomarse medidas de distanciamiento y contención, lo cual logra detener el crecimiento de la infección como hemos dicho y repetimos: ¡Haciendo descender el parámetro β, pero NO el número de personas susceptibles S! De este modo, la gráfica "natural" queda adulterada, y el proceso epidémico no sigue su curso normal, restando una gráfica similar a la siguiente:
Compárese esta gráfica con el caso "normal" en el que no se toman todas estas medidas de aislamiento sino que se deja evolucionar naturalmente el ciclo infeccioso:
¿Entendéis la diferencia? En ambos casos la infección llega a descender, pero en el primer caso, donde se baja artificialmente β utilizando la "artimaña" de bajar la tasa de interacción, la población susceptible S (línea azul) continúa plana en todo lo alto: lista y a la espera para iniciar una nueva oleada (un nuevo pico de crecimiento exponencial) tan pronto como se relajen las medidas de contención; momento en que espontáneamente aumentará de nuevo β e inmediatamente después los casos infecciosos I.
Vemos ahora que la única solución real al problema es la que muestra la segunda gráfica, la que sigue el mundo natural cuando no se altera artificialmente el proceso: conseguir que la tasa de personas susceptibles S bajen lo máximo posible, en lugar de quedar plana en altos niveles.

En resumen.

Dicho a las bravas: el confinamiento no es más que una medida temporal; que ha salvado muchas vidas sin duda alguna, pero que se alargará en el tiempo mientras no consigamos bajar el número de personas susceptibles S. En otras palabras, hasta que una vacuna este disponible. Por desgracia, no se espera una vacuna eficaz, probada, segura, producida en masa, y lista para inyectar en todos los ambulatorios del mundo para antes de dos años.
Así que mientras, tendremos simplemente que aprender a convivir con el coronavirus: ¡el aislamiento intermitente DURANTE AÑOS es el escenario más probable (el menor mal posible dadas las circunstancias)! Por tanto, lo más probable es que estemos con mascarillas, guantes, distanciamientos, y por supuesto confinamientos más o menos estrictos o laxos (según el lugar y momento) durante un par de años como poco.
El coronavirus ha llegado para quedarse una buena temporada. Así que dejemos de fijarnos tantos en esas famosas (y engañosas) gráficas en busca de "aplanamientos"; y aceptemos el hecho puramente matemático de que mientras quede población susceptible (unos 7.000 millones de habitantes en estos momentos), no podremos volver a hacer una vida normal (como la anterior a febrero del 2020).
Aunque claro, también está la cuestión económica. Mantener esta intermitencia va a traer un coste económico muy importante. El PIB mundial caerá (mucho) durante estos años de convivencia con nuestro nuevo "amigo", y como consecuencia, la sociedad del bienestar se verá tocada de muerte, o como poco lo suficiente como para que añoremos bastante la década pasada. Nos espera por delante años, quizás una década entera, donde estaremos bastante jodidos en general por culpa de este bichejo de apenas 120 nanómetros de tamaño. Es lo que hay.

martes, 24 de marzo de 2020

La actitud de EEUU frente al COVID-19: economía o vida

If it were up to the doctors they might say keep it shut down, "But we can't do that with the number one economy in the world." (Donald Trump, conferencia de prensa a fecha: 24/03/2020)


La irresponsabilidad del señor Donald Trump es supina. En un breve acto, ayer confirmó que USA de momento no va a tomar medidas de confinamiento (UK, por fortuna, sí ha dado un paso atrás en este sentido, tomando restricciones similares a la del resto de Europa).

En otras palabras; que ante la decisión de sacrificar vidas o que continúe el funcionamiento económico, el presidente de Estados Unidos se decanta abiertamente (y en contra de su propia comunidad científica y asesores médicos), por lo segundo. Todo apunta a que intentará el experimento que Boris Johnson (por fortuna) no se atrevió a hacer: dejar que la naturaleza siga su curso, y aceptar la tasa de mortalidad del virus como un mal menor ante el castigo económico que supone el confinamiento y la paralización industrial.

Y huelga decir que este comportamiento parece bastante poco ético, pero es que además es peligroso y puede acarrear consecuencias imprevisibles en su país.

Vamos a estudiar brevemente qué escenario podría afrontar EEUU si deja finalmente al coronavirus campar a sus anchas teniendo en cuenta los datos de que disponemos sobre el mismo: su tasa de replicación, su mortalidad, etc. Y para modelar el comportamiento de la epidemia local de éste país, vamos a usar el modelo SIR: el modelo epidemiológico más simple pero capaz de capturar muchas de las características típicas de los brotes epidémicos. El nombre del modelo proviene de las iniciales S (población susceptible), I (población infectada) y R (población recuperada). El modelo relaciona las variaciones de las tres poblaciones (Susceptible, Infectada y Recuperada) a través de la tasa de infección y el período infeccioso promedio.

Un simple y claro tutorial de YouTube obre este modelo lo tenéis aquí (con Excel incluido para toquetear con los datos):




¿Qué habría pasado en España de dejar actuar al coronavirus sin tomar medidas de control y aislamiento?

Siguiendo el modelo SIR, y a partir de los conocimientos aproximados que tenemos sobre la tasa de replicación y mortalidad del virus, los cálculos arrojan el siguiente escenario de previsión a 6 meses vista:


Podéis compara estos datos con los reales mostrados en: https://www.worldometers.info/coronavirus/country/spain/ y veréis que correlacionan los contagios por día de manera aceptable. Pues bien, según este modelo ¡el número de muertes en un escenario descontrolado habría rondado el millón y medio en España!

Las dos gráficas fundamentales del modelo son las siguientes:




En esta última gráfica se observa como el pico de contagios diarios habría llegado a los dos meses y pico del inicio del brote, alcanzando los dos millones y medio de afectados. ¡Impresionante!

¿Qué puede pasar en EEUU si Donald Trump dejar actuar al coronavirus sin tomar medidas de control y aislamiento?

El modelo SIR es un modelo como hemos dicho básico, pero bastante utilizado por los epidemiólogos, y hasta cierto punto modela con bastante exactitud los escenarios de epidemia vírica. Siguiendo el cálculo anterior, simplemente aceptando que el comportamiento y la densidad de población es similar al caso español, el resultado (simplemente cambiando el número total de habitantes a 300 millones -para redondear-) es éste:


Es muy interesante ver lo bien que relaciona en número de contagios por día este simple modelo con los datos reales mostrados en: https://www.worldometers.info/coronavirus/country/us/

Pues bien, según el modelo el número de muertes en el caso americano dentro de un escenario descontrolado rondaría...¡los doce millones! Mostramos las dos gráficas fundamentales del modelo:



En el pico de contagios, USA tendría en este escenario según el modelo 16 millones de personas infectadas al mismo tiempo.

En resumen.

A pesar de que el modelo SIR no sea el más preciso, si es lo suficientemente exacto como para asegurar que si la administración de Trump no toma medidas radicales del estilo que se han tomado en Asia y Europa; como parece pretender hacer, las consecuencias pueden ser catastróficas (el experimento más loco de la historia de la humanidad): el sistema de salud colapsaría en pocas semanas y las muertes se medirán en millones...¿y todo por intentar mantener el crecimiento económico? Es más, ¿de verdad cree el presidente que esta estrategia es viable? Porque no es sólo que moralmente sea reprochable dejar morir a la gente por motivos de riqueza o producción, es que además, cuando el número de infectados alcance cierto umbral; y teniendo en cuenta que alrededor del 20% de los infectados cursan síntomas suficientes como para hacer pedir una baja laboral, finalmente la paralización económica llegará, quiera o no quiera Trump.

domingo, 22 de marzo de 2020

Coronavirus (SARS-CoV-2): Una máquina de 120 nanómetros capaz de arrodillar a la civilización moderna

"El nanómetro es la unidad de longitud del Sistema Internacional de Unidades (SI) que equivale a una mil millonésima parte de un metro (1 nm = 10^−9 m) o a la millonésima parte de un milímetro."


Nos guste o no, la civilización moderna está herida de muerte. Probablemente, como siempre ha ocurrido en la historia, nos recompondremos; pero ya nada será lo mismo. Aproximadamente cada siglo o dos siglos aparece un nuevo virus que, mutación mediante, adquiere la capacidad de infectar células humanas para hacer copias de sí mimas. Era algo que muchos predijeron: "Bill Gates: ¿La próxima epidemia? No estamos listos"; pero como en tantas ocasiones, nadie hizo demasiado caso...y eso a pesar de los temporalmente cercanos amagos que constituyeron el SARS-CoV (2003), y el MERS-CoV (2012).

Borrachos de grandiosidad, el humano moderno nunca esperó que una ridícula maquinita nanométrica fuese capaz de hacernos demasiado daño socialmente hablando ¡en pleno siglo XXI nada menos! ¡Un virus capaz de destruir el estado del bienestar! ¡Ridículo!, pensaron la mayoría. Es más, la rapidez con la que controlamos el SARS y el MERS; amén del falso positivo que constituyó la pandemia de gripe A (H1N1) entre 2009 y 2010 (la cual ahora vemos actuó como en la alegoría de "Pedro y el lobo"). De hecho, el mayor daño realizado por la gripe A al ser humano se ve que ha venido de la mano de una mala educación política, espantando a la clase política y a la propia OMS de sobreactuar de nuevo ante situaciones similares a la que supuso el H1N1, esto es; generando un gran recelo a actuar de manera contundente en los primeros instantes tras la aparición de un nuevo virus desconocido. Y es que, tras el fiasco de la gripe A, ya nadie quería creer que el lobo pudiera llegar; y todos pensaron que la cosa se arreglaría, como siempre, de manera más o menos espontánea y/o controlada, tal como sucedió con ésta gripe (y con el SARS, el MERS, y algunos de sus hermanos)...pero resulta que el lobo llegó, y nos pilló con el miedo y los pantalones bajados.

El colapso social está a la vuelta de la esquina. No es momento de engañarse por más tiempo. Esto no es una cuarentena de 15 días, ni de cuatro meses. Estamos viviendo un cambio de paradigma mundial. Una paralización total de la producción; un antes y un después geopolítico que palidecerá al lado de las grandes recesiones y las crisis del siglo pasado. Un hecho que con los años aparecerá en los libros de historia que quedan por venir, y que despertará el mismo miedo en los lectores como el que nos produce a nosotros leer ahora sobre la peste bubónica que arrasó en la edad media. Y que quede claro y vaya por delante, en este caso el dolor no será tanto por el coste en vidas (que también), sino por el enorme coste económico y social que se avecina.

Pese a lo que nuestro ego piensa, el mundo no ha cambiado con los siglos tanto como queremos creer. Hemos llegado a la Luna, sí; tenemos armas nucleares, de acuerdo; poseemos antibióticos -cada vez menos eficientes, todo sea dicho-, muy bien; pero seguimos siendo tan vulnerables como siempre a la amenaza de los virus: unos entes nanométricos que no sabemos siquiera si denominar como vivos o inertes porque para empezar no entendemos bien qué es la vida.

Dicho lo cual, empecemos por el principio:

¿Qué es y cómo funciona el infame coronavirus?

El Orthocoronavirinae, comúnmente conocido como coronavirus, es una de las dos subfamilias de la familia Coronaviridae. Se subdivide en los géneros Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. Se trata de virus compuestos de ARN monocatenario (instrucciones de copia) envueltos por una estructura protectora de varias proteínas que rodea a la cápside vírica, grosso modo, mediante una bicapa lipídica. Pero esta membrana celular no es el único componente de la envoltura: hacia el exterior aparecen glucoproteínas que están codificadas en el genoma vírico. En concreto, la glucoproteína S de la superficie sirve para identificar y unirse a los puntos receptores en la membrana de la célula eucariota del huésped. La envoltura vírica se fusiona así con la membrana de la célula, lo cual permite permite entrar a la cápsida y al genoma vírico.

Pues bien, el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) es un nuevo tipo de coronavirus SARS-CoV aparecido a finales del año pasado, el cual es el causante de la enfermedad conocida como COVID-19. El genoma del "antiguo" SARS-CoV (del año 2003) es en un 96% idéntico al de su nuevo "hermano", el SARS-CoV-2. Es decir, que tras varias mutaciones, muy probablemente aleatorias y naturales (aunque todavía no se puede descartar al 100% que la mano del hombre no esté detrás de estos cambios), se han modificado un 4% de las bases del ARN del virus inicial (el SARS-CoV), de modo que la nueva versión (versión 2.0 si se me permite el chascarrillo informático), tiene las características novedosas que vemos hoy día y que traen de cabeza al mundo entero.

Esquema

Realidad

Replicación y ensamblaje del virus.

La replicación del coronavirus comienza con la entrada en la célula, momento en que pierde su envoltura, y el genoma de ARN se libera en el citoplasma de la célula de nuestro cuerpo. El genoma del coronavirus tiene una caperuza metilada en el extremo 5' (extremo cap'), y una cola poliadenilada (poly A) en el extremo 3', dándole un gran parecido al ARN mensajero eucariota (ARNm). Esto permite que al ARN vírico se le adhieran los ribosomas citoplasmáticos para su traducción. Los coronavirus tienen también una proteína replicasa codificada en su código genético que le permite generar nuevas copias de su ARN sin necesidad de transcribirse a ADN usando los recursos de la célula huésped. Esta replicasa es la primera proteína que se sintetiza ya que una vez que el gen que codifica la replicasa es traducido (síntesis proteica), el proceso se detiene por un codón de parada.

Esto se conoce como una transcripción anidada. El genoma de ARN se replica a cadena negativa y de ésta se forman copias positivas de la que se traduce una larga poliproteína que deberá ser escindida en las distintas proteínas funcionales del virus. Los coronavirus tienen para ello una proteasa denominada Mpro o 3CLpro26​ que corta la poliproteína para dar lugar a las proteínas víricas (maduración de la poliproteína). Esta es una estrategia vírica para la economía genética, ya que le permite codificar un buen número de proteínas con un número pequeño de transcritos a la vez que mejora la tasa de fallos durante la ejecución de la ARN polimerasa.​


En resumen:

Una vez que el virus se acopla y abre una vía de entrada en nuestras células eucariotas utilizando su glucoproteína S, introduce su cadena de ARN en el interior; momento en que nuestros ribosomas citoplasmáticos, confundidos, toman dicho ARN vírico por un ARN mensajero (ARMm) eucariota celular y lo transcriben. Y aunque el proceso es algo complejo (ver la descripción y el diagrama de arriba), la esencia del asunto es que los ribosomas empiezan a generar las proteínas codificadas en el ARN vírico: en concreto, las proteínas E, M y S de la que hablamos antes (y que puedes ver en el esquema del principio). Finalmente, todos estos componentes proteicos se autoensamblan hasta conformar un nuevo virus que es transportado por las vesículas de Golgi hasta el exterior de la célula.

Es importante hacer notar que este proceso de ensamblaje tiene lugar en paralelo dentro cada célula infectada:

Es decir, que una única célula infectada de nuestro cuerpo se convierte en una cadena de montaje en masa de proteínas E, M y S, lo cual permite un ensamblaje simultáneo y constante de cientos de virus. Finalmente, la célula colapsa incapaz de seguir realizando sus tareas cotidianas llena a rebosar de virus ensamblados y listos para penetrar en otras células. Este proceso se vuelve exponencial, y de no ser por el sistema inmunológico, llevaría siempre a la muerte del individuo en pocas horas.

El paso de ARN a proteína.

Hace unos días se logro secuenciar el genoma completo del virus SARS-CoV-2 (como hemos dicho, el causante de la enfermedad conocida como COVID-19). El tamaño de su genoma es de 29.9 Kilobases (29.903 bases). Como hay 4 posibles bases por cada par se necesitan 2 bits de información para cada base, lo cual se traduce en que el virus contiene ~60 Kilobits (60.000 bits), que se corresponde aproximadamente a 8 Kilobytes de información. ¡Y esto es impresionante!

Como hemos visto, el ARN contenido en el centro de la cúpula del virus es su libro de instrucciones, una especie de "algoritmo" (secuencia de pasos) codificado que se ejecutará en parte por nuestros ribosomas y en parte por los propios subproductos proteicos generados en cada paso del proceso. ¡Y sólo es necesario 8 Kb de información para crear este ente tridimensional tan complejo sofisticado! ¡Una eficiente máquina de apenas 120 nanómetros de tamaño! Tan pequeña, de hecho, que no podemos otorgar al virus el concepto del color, puesto que su tamaño es menor que la longitud de onda de la luz (radiación electromagnética) visible por nuestro ojos.

Es increíble descubrir cómo, en un mundo digital como el nuestro, donde no somos capaces de hacer casi nada de utilidad que requiera menos de cientos de Megabytes de información; la naturaleza se las ha apañado para usar simplemente 8 Kb de información y crear un ente físico tan funcional y extraordinario.

He aquí el enorme poder y la gigantesca vehemencia del espontáneo proceso evolutivo en su "afán" por conseguir compuestos moleculares con gran eficiencia de supervivencia y replicación. Y es que, al fin y al cabo, al mundo no le importa el tamaño, sino la propia persistencia del ser.

Es más, dado el pequeño tamaño del "manual de instrucciones" requerido para replicar y ensamblar al coronavirus, voy a continuación a poder darme el lujo de pegar el genoma completo del mismo:

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     2881 ctgtgttgtg gcagatgctg tcataaaaac tttgcaacca gtatctgaat tacttacacc
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     3361 aaaacttact gacaatgtat acattaaaaa tgcagacatt gtggaagaag ctaaaaaggt
     3421 aaaaccaaca gtggttgtta atgcagccaa tgtttacctt aaacatggag gaggtgttgc
     3481 aggagcctta aataaggcta ctaacaatgc catgcaagtt gaatctgatg attacatagc
     3541 tactaatgga ccacttaaag tgggtggtag ttgtgtttta agcggacaca atcttgctaa
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     3721 tatttttggt gctgacccta tacattcttt aagagtttgt gtagatactg ttcgcacaaa
     3781 tgtctactta gctgtctttg ataaaaatct ctatgacaaa cttgtttcaa gctttttgga
     3841 aatgaagagt gaaaagcaag ttgaacaaaa gatcgctgag attcctaaag aggaagttaa
     3901 gccatttata actgaaagta aaccttcagt tgaacagaga aaacaagatg ataagaaaat
     3961 caaagcttgt gttgaagaag ttacaacaac tctggaagaa actaagttcc tcacagaaaa
     4021 cttgttactt tatattgaca ttaatggcaa tcttcatcca gattctgcca ctcttgttag
     4081 tgacattgac atcactttct taaagaaaga tgctccatat atagtgggtg atgttgttca
     4141 agagggtgtt ttaactgctg tggttatacc tactaaaaag gctggtggca ctactgaaat
     4201 gctagcgaaa gctttgagaa aagtgccaac agacaattat ataaccactt acccgggtca
     4261 gggtttaaat ggttacactg tagaggaggc aaagacagtg cttaaaaagt gtaaaagtgc
     4321 cttttacatt ctaccatcta ttatctctaa tgagaagcaa gaaattcttg gaactgtttc
     4381 ttggaatttg cgagaaatgc ttgcacatgc agaagaaaca cgcaaattaa tgcctgtctg
     4441 tgtggaaact aaagccatag tttcaactat acagcgtaaa tataagggta ttaaaataca
     4501 agagggtgtg gttgattatg gtgctagatt ttacttttac accagtaaaa caactgtagc
     4561 gtcacttatc aacacactta acgatctaaa tgaaactctt gttacaatgc cacttggcta
     4621 tgtaacacat ggcttaaatt tggaagaagc tgctcggtat atgagatctc tcaaagtgcc
     4681 agctacagtt tctgtttctt cacctgatgc tgttacagcg tataatggtt atcttacttc
     4741 ttcttctaaa acacctgaag aacattttat tgaaaccatc tcacttgctg gttcctataa
     4801 agattggtcc tattctggac aatctacaca actaggtata gaatttctta agagaggtga
     4861 taaaagtgta tattacacta gtaatcctac cacattccac ctagatggtg aagttatcac
     4921 ctttgacaat cttaagacac ttctttcttt gagagaagtg aggactatta aggtgtttac
     4981 aacagtagac aacattaacc tccacacgca agttgtggac atgtcaatga catatggaca
     5041 acagtttggt ccaacttatt tggatggagc tgatgttact aaaataaaac ctcataattc
     5101 acatgaaggt aaaacatttt atgttttacc taatgatgac actctacgtg ttgaggcttt
     5161 tgagtactac cacacaactg atcctagttt tctgggtagg tacatgtcag cattaaatca
     5221 cactaaaaag tggaaatacc cacaagttaa tggtttaact tctattaaat gggcagataa
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     5461 gagttacttg tttcaacatg ccaatttaga ttcttgcaaa agagtcttga acgtggtgtg
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     5581 cacactttct tatgaacaat ttaagaaagg tgttcagata ccttgtacgt gtggtaaaca
     5641 agctacaaaa tatctagtac aacaggagtc accttttgtt atgatgtcag caccacctgc
     5701 tcagtatgaa cttaagcatg gtacatttac ttgtgctagt gagtacactg gtaattacca
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     5821 acttacaaag tcctcagaat acaaaggtcc tattacggat gttttctaca aagaaaacag
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     5941 tgaccctaag ttggacaatt attataagaa agacaattct tatttcacag agcaaccaat
     6001 tgatcttgta ccaaaccaac catatccaaa cgcaagcttc gataatttta agtttgtatg
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     6301 tctttggagc acaaaaccag ttgaaacatc aaattcgttt gatgtactga agtcagagga
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     6421 ggaaaatcct accatacaga aagacgttct tgagtgtaat gtgaaaacta ccgaagttgt
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     6781 ctttacttta ttgctacaat tgtgtacttt tactagaagt acaaattcta gaattaaagc
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     7141 tagtggttta gattctttag acacctatcc ttctttagaa actatacaaa ttaccatttc
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     7741 tagtgttaca gtgaagaatg gttccatcca tctttacttt gataaagctg gtcaaaagac
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    10321 taaggttgat acagccaatc ctaagacacc taagtataag tttgttcgca ttcaaccagg
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    10681 cgctgctgtt ataaatggag acaggtggtt tctcaatcga tttaccacaa ctcttaatga
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    11041 agttttagtc cagagtactc aatggtcttt gttctttttt ttgtatgaaa atgccttttt
    11101 accttttgct atgggtatta ttgctatgtc tgcttttgca atgatgtttg tcaaacataa
    11161 gcatgcattt ctctgtttgt ttttgttacc ttctcttgcc actgtagctt attttaatat
    11221 ggtctatatg cctgctagtt gggtgatgcg tattatgaca tggttggata tggttgatac
    11281 tagtttgtct ggttttaagc taaaagactg tgttatgtat gcatcagctg tagtgttact
    11341 aatccttatg acagcaagaa ctgtgtatga tgatggtgct aggagagtgt ggacacttat
    11401 gaatgtcttg acactcgttt ataaagttta ttatggtaat gctttagatc aagccatttc
    11461 catgtgggct cttataatct ctgttacttc taactactca ggtgtagtta caactgtcat
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    12001 ttcactactt tctgttttgc tttccatgca gggtgctgta gacataaaca agctttgtga
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    12121 atcatatgca gcttttgcta ctgctcaaga agcttatgag caggctgttg ctaatggtga
    12181 ttctgaagtt gttcttaaaa agttgaagaa gtctttgaat gtggctaaat ctgaatttga
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    12361 gcttttcact atgcttagaa agttggataa tgatgcactc aacaacatta tcaacaatgc
    12421 aagagatggt tgtgttccct tgaacataat acctcttaca acagcagcca aactaatggt
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    12661 ggccaattct gctgtcaaat tacagaataa tgagcttagt cctgttgcac tacgacagat
    12721 gtcttgtgct gccggtacta cacaaactgc ttgcactgat gacaatgcgt tagcttacta
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    12901 ttgtaggttt gttacagaca cacctaaagg tcctaaagtg aagtatttat actttattaa
    12961 aggattaaac aacctaaata gaggtatggt acttggtagt ttagctgcca cagtacgtct
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    13261 ccacatagat catccaaatc ctaaaggatt ttgtgactta aaaggtaagt atgtacaaat
    13321 acctacaact tgtgctaatg accctgtggg ttttacactt aaaaacacag tctgtaccgt
    13381 ctgcggtatg tggaaaggtt atggctgtag ttgtgatcaa ctccgcgaac ccatgcttca
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    17281 aattcaacat tagaacagta tgtcttttgt actgtaaatg cattgcctga gacgacagca
    17341 gatatagttg tctttgatga aatttcaatg gccacaaatt atgatttgag tgttgtcaat
    17401 gccagattac gtgctaagca ctatgtgtac attggcgacc ctgctcaatt acctgcacca
    17461 cgcacattgc taactaaggg cacactagaa ccagaatatt tcaattcagt gtgtagactt
    17521 atgaaaacta taggtccaga catgttcctc ggaacttgtc ggcgttgtcc tgctgaaatt
    17581 gttgacactg tgagtgcttt ggtttatgat aataagctta aagcacataa agacaaatca
    17641 gctcaatgct ttaaaatgtt ttataagggt gttatcacgc atgatgtttc atctgcaatt
    17701 aacaggccac aaataggcgt ggtaagagaa ttccttacac gtaaccctgc ttggagaaaa
    17761 gctgtcttta tttcacctta taattcacag aatgctgtag cctcaaagat tttgggacta
    17821 ccaactcaaa ctgttgattc atcacagggc tcagaatatg actatgtcat attcactcaa
    17881 accactgaaa cagctcactc ttgtaatgta aacagattta atgttgctat taccagagca
    17941 aaagtaggca tactttgcat aatgtctgat agagaccttt atgacaagtt gcaatttaca
    18001 agtcttgaaa ttccacgtag gaatgtggca actttacaag ctgaaaatgt aacaggactc
    18061 tttaaagatt gtagtaaggt aatcactggg ttacatccta cacaggcacc tacacacctc
    18121 agtgttgaca ctaaattcaa aactgaaggt ttatgtgttg acatacctgg catacctaag
    18181 gacatgacct atagaagact catctctatg atgggtttta aaatgaatta tcaagttaat
    18241 ggttacccta acatgtttat cacccgcgaa gaagctataa gacatgtacg tgcatggatt
    18301 ggcttcgatg tcgaggggtg tcatgctact agagaagctg ttggtaccaa tttaccttta
    18361 cagctaggtt tttctacagg tgttaaccta gttgctgtac ctacaggtta tgttgataca
    18421 cctaataata cagatttttc cagagttagt gctaaaccac cgcctggaga tcaatttaaa
    18481 cacctcatac cacttatgta caaaggactt ccttggaatg tagtgcgtat aaagattgta
    18541 caaatgttaa gtgacacact taaaaatctc tctgacagag tcgtatttgt cttatgggca
    18601 catggctttg agttgacatc tatgaagtat tttgtgaaaa taggacctga gcgcacctgt
    18661 tgtctatgtg atagacgtgc cacatgcttt tccactgctt cagacactta tgcctgttgg
    18721 catcattcta ttggatttga ttacgtctat aatccgttta tgattgatgt tcaacaatgg
    18781 ggttttacag gtaacctaca aagcaaccat gatctgtatt gtcaagtcca tggtaatgca
    18841 catgtagcta gttgtgatgc aatcatgact aggtgtctag ctgtccacga gtgctttgtt
    18901 aagcgtgttg actggactat tgaatatcct ataattggtg atgaactgaa gattaatgcg
    18961 gcttgtagaa aggttcaaca catggttgtt aaagctgcat tattagcaga caaattccca
    19021 gttcttcacg acattggtaa ccctaaagct attaagtgtg tacctcaagc tgatgtagaa
    19081 tggaagttct atgatgcaca gccttgtagt gacaaagctt ataaaataga agaattattc
    19141 tattcttatg ccacacattc tgacaaattc acagatggtg tatgcctatt ttggaattgc
    19201 aatgtcgata gatatcctgc taattccatt gtttgtagat ttgacactag agtgctatct
    19261 aaccttaact tgcctggttg tgatggtggc agtttgtatg taaataaaca tgcattccac
    19321 acaccagctt ttgataaaag tgcttttgtt aatttaaaac aattaccatt tttctattac
    19381 tctgacagtc catgtgagtc tcatggaaaa caagtagtgt cagatataga ttatgtacca
    19441 ctaaagtctg ctacgtgtat aacacgttgc aatttaggtg gtgctgtctg tagacatcat
    19501 gctaatgagt acagattgta tctcgatgct tataacatga tgatctcagc tggctttagc
    19561 ttgtgggttt acaaacaatt tgatacttat aacctctgga acacttttac aagacttcag
    19621 agtttagaaa atgtggcttt taatgttgta aataagggac actttgatgg acaacagggt
    19681 gaagtaccag tttctatcat taataacact gtttacacaa aagttgatgg tgttgatgta
    19741 gaattgtttg aaaataaaac aacattacct gttaatgtag catttgagct ttgggctaag
    19801 cgcaacatta aaccagtacc agaggtgaaa atactcaata atttgggtgt ggacattgct
    19861 gctaatactg tgatctggga ctacaaaaga gatgctccag cacatatatc tactattggt
    19921 gtttgttcta tgactgacat agccaagaaa ccaactgaaa cgatttgtgc accactcact
    19981 gtcttttttg atggtagagt tgatggtcaa gtagacttat ttagaaatgc ccgtaatggt
    20041 gttcttatta cagaaggtag tgttaaaggt ttacaaccat ctgtaggtcc caaacaagct
    20101 agtcttaatg gagtcacatt aattggagaa gccgtaaaaa cacagttcaa ttattataag
    20161 aaagttgatg gtgttgtcca acaattacct gaaacttact ttactcagag tagaaattta
    20221 caagaattta aacccaggag tcaaatggaa attgatttct tagaattagc tatggatgaa
    20281 ttcattgaac ggtataaatt agaaggctat gccttcgaac atatcgttta tggagatttt
    20341 agtcatagtc agttaggtgg tttacatcta ctgattggac tagctaaacg ttttaaggaa
    20401 tcaccttttg aattagaaga ttttattcct atggacagta cagttaaaaa ctatttcata
    20461 acagatgcgc aaacaggttc atctaagtgt gtgtgttctg ttattgattt attacttgat
    20521 gattttgttg aaataataaa atcccaagat ttatctgtag tttctaaggt tgtcaaagtg
    20581 actattgact atacagaaat ttcatttatg ctttggtgta aagatggcca tgtagaaaca
    20641 ttttacccaa aattacaatc tagtcaagcg tggcaaccgg gtgttgctat gcctaatctt
    20701 tacaaaatgc aaagaatgct attagaaaag tgtgaccttc aaaattatgg tgatagtgca
    20761 acattaccta aaggcataat gatgaatgtc gcaaaatata ctcaactgtg tcaatattta
    20821 aacacattaa cattagctgt accctataat atgagagtta tacattttgg tgctggttct
    20881 gataaaggag ttgcaccagg tacagctgtt ttaagacagt ggttgcctac gggtacgctg
    20941 cttgtcgatt cagatcttaa tgactttgtc tctgatgcag attcaacttt gattggtgat
    21001 tgtgcaactg tacatacagc taataaatgg gatctcatta ttagtgatat gtacgaccct
    21061 aagactaaaa atgttacaaa agaaaatgac tctaaagagg gttttttcac ttacatttgt
    21121 gggtttatac aacaaaagct agctcttgga ggttccgtgg ctataaagat aacagaacat
    21181 tcttggaatg ctgatcttta taagctcatg ggacacttcg catggtggac agcctttgtt
    21241 actaatgtga atgcgtcatc atctgaagca tttttaattg gatgtaatta tcttggcaaa
    21301 ccacgcgaac aaatagatgg ttatgtcatg catgcaaatt acatattttg gaggaataca
    21361 aatccaattc agttgtcttc ctattcttta tttgacatga gtaaatttcc ccttaaatta
    21421 aggggtactg ctgttatgtc tttaaaagaa ggtcaaatca atgatatgat tttatctctt
    21481 cttagtaaag gtagacttat aattagagaa aacaacagag ttgttatttc tagtgatgtt
    21541 cttgttaaca actaaacgaa caatgtttgt ttttcttgtt ttattgccac tagtctctag
    21601 tcagtgtgtt aatcttacaa ccagaactca attaccccct gcatacacta attctttcac
    21661 acgtggtgtt tattaccctg acaaagtttt cagatcctca gttttacatt caactcagga
    21721 cttgttctta cctttctttt ccaatgttac ttggttccat gctatacatg tctctgggac
    21781 caatggtact aagaggtttg ataaccctgt cctaccattt aatgatggtg tttattttgc
    21841 ttccactgag aagtctaaca taataagagg ctggattttt ggtactactt tagattcgaa
    21901 gacccagtcc ctacttattg ttaataacgc tactaatgtt gttattaaag tctgtgaatt
    21961 tcaattttgt aatgatccat ttttgggtgt ttattaccac aaaaacaaca aaagttggat
    22021 ggaaagtgag ttcagagttt attctagtgc gaataattgc acttttgaat atgtctctca
    22081 gccttttctt atggaccttg aaggaaaaca gggtaatttc aaaaatctta gggaatttgt
    22141 gtttaagaat attgatggtt attttaaaat atattctaag cacacgccta ttaatttagt
    22201 gcgtgatctc cctcagggtt tttcggcttt agaaccattg gtagatttgc caataggtat
    22261 taacatcact aggtttcaaa ctttacttgc tttacataga agttatttga ctcctggtga
    22321 ttcttcttca ggttggacag ctggtgctgc agcttattat gtgggttatc ttcaacctag
    22381 gacttttcta ttaaaatata atgaaaatgg aaccattaca gatgctgtag actgtgcact
    22441 tgaccctctc tcagaaacaa agtgtacgtt gaaatccttc actgtagaaa aaggaatcta
    22501 tcaaacttct aactttagag tccaaccaac agaatctatt gttagatttc ctaatattac
    22561 aaacttgtgc ccttttggtg aagtttttaa cgccaccaga tttgcatctg tttatgcttg
    22621 gaacaggaag agaatcagca actgtgttgc tgattattct gtcctatata attccgcatc
    22681 attttccact tttaagtgtt atggagtgtc tcctactaaa ttaaatgatc tctgctttac
    22741 taatgtctat gcagattcat ttgtaattag aggtgatgaa gtcagacaaa tcgctccagg
    22801 gcaaactgga aagattgctg attataatta taaattacca gatgatttta caggctgcgt
    22861 tatagcttgg aattctaaca atcttgattc taaggttggt ggtaattata attacctgta
    22921 tagattgttt aggaagtcta atctcaaacc ttttgagaga gatatttcaa ctgaaatcta
    22981 tcaggccggt agcacacctt gtaatggtgt tgaaggtttt aattgttact ttcctttaca
    23041 atcatatggt ttccaaccca ctaatggtgt tggttaccaa ccatacagag tagtagtact
    23101 ttcttttgaa cttctacatg caccagcaac tgtttgtgga cctaaaaagt ctactaattt
    23161 ggttaaaaac aaatgtgtca atttcaactt caatggttta acaggcacag gtgttcttac
    23221 tgagtctaac aaaaagtttc tgcctttcca acaatttggc agagacattg ctgacactac
    23281 tgatgctgtc cgtgatccac agacacttga gattcttgac attacaccat gttcttttgg
    23341 tggtgtcagt gttataacac caggaacaaa tacttctaac caggttgctg ttctttatca
    23401 ggatgttaac tgcacagaag tccctgttgc tattcatgca gatcaactta ctcctacttg
    23461 gcgtgtttat tctacaggtt ctaatgtttt tcaaacacgt gcaggctgtt taataggggc
    23521 tgaacatgtc aacaactcat atgagtgtga catacccatt ggtgcaggta tatgcgctag
    23581 ttatcagact cagactaatt ctcctcggcg ggcacgtagt gtagctagtc aatccatcat
    23641 tgcctacact atgtcacttg gtgcagaaaa ttcagttgct tactctaata actctattgc
    23701 catacccaca aattttacta ttagtgttac cacagaaatt ctaccagtgt ctatgaccaa
    23761 gacatcagta gattgtacaa tgtacatttg tggtgattca actgaatgca gcaatctttt
    23821 gttgcaatat ggcagttttt gtacacaatt aaaccgtgct ttaactggaa tagctgttga
    23881 acaagacaaa aacacccaag aagtttttgc acaagtcaaa caaatttaca aaacaccacc
    23941 aattaaagat tttggtggtt ttaatttttc acaaatatta ccagatccat caaaaccaag
    24001 caagaggtca tttattgaag atctactttt caacaaagtg acacttgcag atgctggctt
    24061 catcaaacaa tatggtgatt gccttggtga tattgctgct agagacctca tttgtgcaca
    24121 aaagtttaac ggccttactg ttttgccacc tttgctcaca gatgaaatga ttgctcaata
    24181 cacttctgca ctgttagcgg gtacaatcac ttctggttgg acctttggtg caggtgctgc
    24241 attacaaata ccatttgcta tgcaaatggc ttataggttt aatggtattg gagttacaca
    24301 gaatgttctc tatgagaacc aaaaattgat tgccaaccaa tttaatagtg ctattggcaa
    24361 aattcaagac tcactttctt ccacagcaag tgcacttgga aaacttcaag atgtggtcaa
    24421 ccaaaatgca caagctttaa acacgcttgt taaacaactt agctccaatt ttggtgcaat
    24481 ttcaagtgtt ttaaatgata tcctttcacg tcttgacaaa gttgaggctg aagtgcaaat
    24541 tgataggttg atcacaggca gacttcaaag tttgcagaca tatgtgactc aacaattaat
    24601 tagagctgca gaaatcagag cttctgctaa tcttgctgct actaaaatgt cagagtgtgt
    24661 acttggacaa tcaaaaagag ttgatttttg tggaaagggc tatcatctta tgtccttccc
    24721 tcagtcagca cctcatggtg tagtcttctt gcatgtgact tatgtccctg cacaagaaaa
    24781 gaacttcaca actgctcctg ccatttgtca tgatggaaaa gcacactttc ctcgtgaagg
    24841 tgtctttgtt tcaaatggca cacactggtt tgtaacacaa aggaattttt atgaaccaca
    24901 aatcattact acagacaaca catttgtgtc tggtaactgt gatgttgtaa taggaattgt
    24961 caacaacaca gtttatgatc ctttgcaacc tgaattagac tcattcaagg aggagttaga
    25021 taaatatttt aagaatcata catcaccaga tgttgattta ggtgacatct ctggcattaa
    25081 tgcttcagtt gtaaacattc aaaaagaaat tgaccgcctc aatgaggttg ccaagaattt
    25141 aaatgaatct ctcatcgatc tccaagaact tggaaagtat gagcagtata taaaatggcc
    25201 atggtacatt tggctaggtt ttatagctgg cttgattgcc atagtaatgg tgacaattat
    25261 gctttgctgt atgaccagtt gctgtagttg tctcaagggc tgttgttctt gtggatcctg
    25321 ctgcaaattt gatgaagacg actctgagcc agtgctcaaa ggagtcaaat tacattacac
    25381 ataaacgaac ttatggattt gtttatgaga atcttcacaa ttggaactgt aactttgaag
    25441 caaggtgaaa tcaaggatgc tactccttca gattttgttc gcgctactgc aacgataccg
    25501 atacaagcct cactcccttt cggatggctt attgttggcg ttgcacttct tgctgttttt
    25561 cagagcgctt ccaaaatcat aaccctcaaa aagagatggc aactagcact ctccaagggt
    25621 gttcactttg tttgcaactt gctgttgttg tttgtaacag tttactcaca ccttttgctc
    25681 gttgctgctg gccttgaagc cccttttctc tatctttatg ctttagtcta cttcttgcag
    25741 agtataaact ttgtaagaat aataatgagg ctttggcttt gctggaaatg ccgttccaaa
    25801 aacccattac tttatgatgc caactatttt ctttgctggc atactaattg ttacgactat
    25861 tgtatacctt acaatagtgt aacttcttca attgtcatta cttcaggtga tggcacaaca
    25921 agtcctattt ctgaacatga ctaccagatt ggtggttata ctgaaaaatg ggaatctgga
    25981 gtaaaagact gtgttgtatt acacagttac ttcacttcag actattacca gctgtactca
    26041 actcaattga gtacagacac tggtgttgaa catgttacct tcttcatcta caataaaatt
    26101 gttgatgagc ctgaagaaca tgtccaaatt cacacaatcg acggttcatc cggagttgtt
    26161 aatccagtaa tggaaccaat ttatgatgaa ccgacgacga ctactagcgt gcctttgtaa
    26221 gcacaagctg atgagtacga acttatgtac tcattcgttt cggaagagac aggtacgtta
    26281 atagttaata gcgtacttct ttttcttgct ttcgtggtat tcttgctagt tacactagcc
    26341 atccttactg cgcttcgatt gtgtgcgtac tgctgcaata ttgttaacgt gagtcttgta
    26401 aaaccttctt tttacgttta ctctcgtgtt aaaaatctga attcttctag agttcctgat
    26461 cttctggtct aaacgaacta aatattatat tagtttttct gtttggaact ttaattttag
    26521 ccatggcaga ttccaacggt actattaccg ttgaagagct taaaaagctc cttgaacaat
    26581 ggaacctagt aataggtttc ctattcctta catggatttg tcttctacaa tttgcctatg
    26641 ccaacaggaa taggtttttg tatataatta agttaatttt cctctggctg ttatggccag
    26701 taactttagc ttgttttgtg cttgctgctg tttacagaat aaattggatc accggtggaa
    26761 ttgctatcgc aatggcttgt cttgtaggct tgatgtggct cagctacttc attgcttctt
    26821 tcagactgtt tgcgcgtacg cgttccatgt ggtcattcaa tccagaaact aacattcttc
    26881 tcaacgtgcc actccatggc actattctga ccagaccgct tctagaaagt gaactcgtaa
    26941 tcggagctgt gatccttcgt ggacatcttc gtattgctgg acaccatcta ggacgctgtg
    27001 acatcaagga cctgcctaaa gaaatcactg ttgctacatc acgaacgctt tcttattaca
    27061 aattgggagc ttcgcagcgt gtagcaggtg actcaggttt tgctgcatac agtcgctaca
    27121 ggattggcaa ctataaatta aacacagacc attccagtag cagtgacaat attgctttgc
    27181 ttgtacagta agtgacaaca gatgtttcat ctcgttgact ttcaggttac tatagcagag
    27241 atattactaa ttattatgag gacttttaaa gtttccattt ggaatcttga ttacatcata
    27301 aacctcataa ttaaaaattt atctaagtca ctaactgaga ataaatattc tcaattagat
    27361 gaagagcaac caatggagat tgattaaacg aacatgaaaa ttattctttt cttggcactg
    27421 ataacactcg ctacttgtga gctttatcac taccaagagt gtgttagagg tacaacagta
    27481 cttttaaaag aaccttgctc ttctggaaca tacgagggca attcaccatt tcatcctcta
    27541 gctgataaca aatttgcact gacttgcttt agcactcaat ttgcttttgc ttgtcctgac
    27601 ggcgtaaaac acgtctatca gttacgtgcc agatcagttt cacctaaact gttcatcaga
    27661 caagaggaag ttcaagaact ttactctcca atttttctta ttgttgcggc aatagtgttt
    27721 ataacacttt gcttcacact caaaagaaag acagaatgat tgaactttca ttaattgact
    27781 tctatttgtg ctttttagcc tttctgctat tccttgtttt aattatgctt attatctttt
    27841 ggttctcact tgaactgcaa gatcataatg aaacttgtca cgcctaaacg aacatgaaat
    27901 ttcttgtttt cttaggaatc atcacaactg tagctgcatt tcaccaagaa tgtagtttac
    27961 agtcatgtac tcaacatcaa ccatatgtag ttgatgaccc gtgtcctatt cacttctatt
    28021 ctaaatggta tattagagta ggagctagaa aatcagcacc tttaattgaa ttgtgcgtgg
    28081 atgaggctgg ttctaaatca cccattcagt acatcgatat cggtaattat acagtttcct
    28141 gtttaccttt tacaattaat tgccaggaac ctaaattggg tagtcttgta gtgcgttgtt
    28201 cgttctatga agacttttta gagtatcatg acgttcgtgt tgttttagat ttcatctaaa
    28261 cgaacaaact aaaatgtctg ataatggacc ccaaaatcag cgaaatgcac cccgcattac
    28321 gtttggtgga ccctcagatt caactggcag taaccagaat ggagaacgca gtggggcgcg
    28381 atcaaaacaa cgtcggcccc aaggtttacc caataatact gcgtcttggt tcaccgctct
    28441 cactcaacat ggcaaggaag accttaaatt ccctcgagga caaggcgttc caattaacac
    28501 caatagcagt ccagatgacc aaattggcta ctaccgaaga gctaccagac gaattcgtgg
    28561 tggtgacggt aaaatgaaag atctcagtcc aagatggtat ttctactacc taggaactgg
    28621 gccagaagct ggacttccct atggtgctaa caaagacggc atcatatggg ttgcaactga
    28681 gggagccttg aatacaccaa aagatcacat tggcacccgc aatcctgcta acaatgctgc
    28741 aatcgtgcta caacttcctc aaggaacaac attgccaaaa ggcttctacg cagaagggag
    28801 cagaggcggc agtcaagcct cttctcgttc ctcatcacgt agtcgcaaca gttcaagaaa
    28861 ttcaactcca ggcagcagta ggggaacttc tcctgctaga atggctggca atggcggtga
    28921 tgctgctctt gctttgctgc tgcttgacag attgaaccag cttgagagca aaatgtctgg
    28981 taaaggccaa caacaacaag gccaaactgt cactaagaaa tctgctgctg aggcttctaa
    29041 gaagcctcgg caaaaacgta ctgccactaa agcatacaat gtaacacaag ctttcggcag
    29101 acgtggtcca gaacaaaccc aaggaaattt tggggaccag gaactaatca gacaaggaac
    29161 tgattacaaa cattggccgc aaattgcaca atttgccccc agcgcttcag cgttcttcgg
    29221 aatgtcgcgc attggcatgg aagtcacacc ttcgggaacg tggttgacct acacaggtgc
    29281 catcaaattg gatgacaaag atccaaattt caaagatcaa gtcattttgc tgaataagca
    29341 tattgacgca tacaaaacat tcccaccaac agagcctaaa aaggacaaaa agaagaaggc
    29401 tgatgaaact caagccttac cgcagagaca gaagaaacag caaactgtga ctcttcttcc
    29461 tgctgcagat ttggatgatt tctccaaaca attgcaacaa tccatgagca gtgctgactc
    29521 aactcaggcc taaactcatg cagaccacac aaggcagatg ggctatataa acgttttcgc
    29581 ttttccgttt acgatatata gtctactctt gtgcagaatg aattctcgta actacatagc
    29641 acaagtagat gtagttaact ttaatctcac atagcaatct ttaatcagtg tgtaacatta
    29701 gggaggactt gaaagagcca ccacattttc accgaggcca cgcggagtac gatcgagtgt
    29761 acagtgaaca atgctaggga gagctgccta tatggaagag ccctaatgtg taaaattaat
    29821 tttagtagtg ctatccccat gtgattttaa tagcttctta ggagaatgac aaaaaaaaaa
    29881 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 

Y no hay más. Como si de un programa informático escrito en código fuente se tratase, esa información es todo lo que la naturaleza necesita para crear a nuestro virus.

Vimos antes la importancia de la proteína S del virus (ver el esquema anterior) para poder penetrar en las células de nuestro cuerpo. Pues bien, esa proteína (cuya constitución espacial tridimensional le confiere la ya famosa forma de "corona" al virus), se genera cuando un ribosoma celular llega a la base 21563 del genoma, y empieza a concatenar aminoácidos uno por uno hasta llegar a la base 25384. Es decir, que la información de la estructura proteica S (la punta de la corona), se almacena en las siguientes 3821 bases (del total de 29.903 que posee el genoma del coronavirus):

          1 atgtttgttt ttcttgtttt attgccacta gtctctagtc agtgtgttaa tcttacaacc
        61 agaactcaat taccccctgc atacactaat tctttcacac gtggtgttta ttaccctgac
      121 aaagttttca gatcctcagt tttacattca actcaggact tgttcttacc tttcttttcc
      181 aatgttactt ggttccatgc tatacatgtc tctgggacca atggtactaa gaggtttgat
      241 aaccctgtcc taccatttaa tgatggtgtt tattttgctt ccactgagaa gtctaacata
      301 ataagaggct ggatttttgg tactacttta gattcgaaga cccagtccct acttattgtt
      361 aataacgcta ctaatgttgt tattaaagtc tgtgaatttc aattttgtaa tgatccattt
      421 ttgggtgttt attaccacaa aaacaacaaa agttggatgg aaagtgagtt cagagtttat
      481 tctagtgcga ataattgcac ttttgaatat gtctctcagc cttttcttat ggaccttgaa
      541 ggaaaacagg gtaatttcaa aaatcttagg gaatttgtgt ttaagaatat tgatggttat
      601 tttaaaatat attctaagca cacgcctatt aatttagtgc gtgatctccc tcagggtttt
      661 tcggctttag aaccattggt agatttgcca ataggtatta acatcactag gtttcaaact
      721 ttacttgctt tacatagaag ttatttgact cctggtgatt cttcttcagg ttggacagct
      781 ggtgctgcag cttattatgt gggttatctt caacctagga cttttctatt aaaatataat
      841 gaaaatggaa ccattacaga tgctgtagac tgtgcacttg accctctctc agaaacaaag
      901 tgtacgttga aatccttcac tgtagaaaaa ggaatctatc aaacttctaa ctttagagtc
      961 caaccaacag aatctattgt tagatttcct aatattacaa acttgtgccc ttttggtgaa
     1021 gtttttaacg ccaccagatt tgcatctgtt tatgcttgga acaggaagag aatcagcaac
     1081 tgtgttgctg attattctgt cctatataat tccgcatcat tttccacttt taagtgttat
     1141 ggagtgtctc ctactaaatt aaatgatctc tgctttacta atgtctatgc agattcattt
     1201 gtaattagag gtgatgaagt cagacaaatc gctccagggc aaactggaaa gattgctgat
     1261 tataattata aattaccaga tgattttaca ggctgcgtta tagcttggaa ttctaacaat
     1321 cttgattcta aggttggtgg taattataat tacctgtata gattgtttag gaagtctaat
     1381 ctcaaacctt ttgagagaga tatttcaact gaaatctatc aggccggtag cacaccttgt
     1441 aatggtgttg aaggttttaa ttgttacttt cctttacaat catatggttt ccaacccact
     1501 aatggtgttg gttaccaacc atacagagta gtagtacttt cttttgaact tctacatgca
     1561 ccagcaactg tttgtggacc taaaaagtct actaatttgg ttaaaaacaa atgtgtcaat
     1621 ttcaacttca atggtttaac aggcacaggt gttcttactg agtctaacaa aaagtttctg
     1681 cctttccaac aatttggcag agacattgct gacactactg atgctgtccg tgatccacag
     1741 acacttgaga ttcttgacat tacaccatgt tcttttggtg gtgtcagtgt tataacacca
     1801 ggaacaaata cttctaacca ggttgctgtt ctttatcagg atgttaactg cacagaagtc
     1861 cctgttgcta ttcatgcaga tcaacttact cctacttggc gtgtttattc tacaggttct
     1921 aatgtttttc aaacacgtgc aggctgttta ataggggctg aacatgtcaa caactcatat
     1981 gagtgtgaca tacccattgg tgcaggtata tgcgctagtt atcagactca gactaattct
     2041 cctcggcggg cacgtagtgt agctagtcaa tccatcattg cctacactat gtcacttggt
     2101 gcagaaaatt cagttgctta ctctaataac tctattgcca tacccacaaa ttttactatt
     2161 agtgttacca cagaaattct accagtgtct atgaccaaga catcagtaga ttgtacaatg
     2221 tacatttgtg gtgattcaac tgaatgcagc aatcttttgt tgcaatatgg cagtttttgt
     2281 acacaattaa accgtgcttt aactggaata gctgttgaac aagacaaaaa cacccaagaa
     2341 gtttttgcac aagtcaaaca aatttacaaa acaccaccaa ttaaagattt tggtggtttt
     2401 aatttttcac aaatattacc agatccatca aaaccaagca agaggtcatt tattgaagat
     2461 ctacttttca acaaagtgac acttgcagat gctggcttca tcaaacaata tggtgattgc
     2521 cttggtgata ttgctgctag agacctcatt tgtgcacaaa agtttaacgg ccttactgtt
     2581 ttgccacctt tgctcacaga tgaaatgatt gctcaataca cttctgcact gttagcgggt
     2641 acaatcactt ctggttggac ctttggtgca ggtgctgcat tacaaatacc atttgctatg
     2701 caaatggctt ataggtttaa tggtattgga gttacacaga atgttctcta tgagaaccaa
     2761 aaattgattg ccaaccaatt taatagtgct attggcaaaa ttcaagactc actttcttcc
     2821 acagcaagtg cacttggaaa acttcaagat gtggtcaacc aaaatgcaca agctttaaac
     2881 acgcttgtta aacaacttag ctccaatttt ggtgcaattt caagtgtttt aaatgatatc
     2941 ctttcacgtc ttgacaaagt tgaggctgaa gtgcaaattg ataggttgat cacaggcaga
     3001 cttcaaagtt tgcagacata tgtgactcaa caattaatta gagctgcaga aatcagagct
     3061 tctgctaatc ttgctgctac taaaatgtca gagtgtgtac ttggacaatc aaaaagagtt
     3121 gatttttgtg gaaagggcta tcatcttatg tccttccctc agtcagcacc tcatggtgta
     3181 gtcttcttgc atgtgactta tgtccctgca caagaaaaga acttcacaac tgctcctgcc
     3241 atttgtcatg atggaaaagc acactttcct cgtgaaggtg tctttgtttc aaatggcaca
     3301 cactggtttg taacacaaag gaatttttat gaaccacaaa tcattactac agacaacaca
     3361 tttgtgtctg gtaactgtga tgttgtaata ggaattgtca acaacacagt ttatgatcct
     3421 ttgcaacctg aattagactc attcaaggag gagttagata aatattttaa gaatcataca
     3481 tcaccagatg ttgatttagg tgacatctct ggcattaatg cttcagttgt aaacattcaa
     3541 aaagaaattg accgcctcaa tgaggttgcc aagaatttaa atgaatctct catcgatctc
     3601 caagaacttg gaaagtatga gcagtatata aaatggccat ggtacatttg gctaggtttt
     3661 atagctggct tgattgccat agtaatggtg acaattatgc tttgctgtat gaccagttgc
     3721 tgtagttgtc tcaagggctg ttgttcttgt ggatcctgct gcaaatttga tgaagacgac
     3781 tctgagccag tgctcaaagg agtcaaatta cattacacat aa
Y no os dejéis engañar por la numeración de esta secuencia: se trata únicamente de numerar y sumar cuántas bases hay en cada línea; pero lo que aquí señala como línea 1 atgtttgttt, podéis ver arriba en el genoma completo (también señalado en rojo) que la información de esta proteína S se encuentra efectivamente entre las posiciones 21563 y 25384.

Así pues, con estas 3821 bases, se genera la estructura con forma de gancho (la corona) que más tarde se ajusta a la membrana lipídica del virus; y la cual es la encargada de abrir una puerta de entrada en algunas de nuestras células para así infectarlas. Y una vez la puerta está abierta, el ARN vírico entra como un fino hilo dentro de la célula y ya todo está perdido para esa célula en concreto. La maquinaria se pone en marcha de inmediato hasta que la célula infectada llena a rebosar de virus revienta (o algún componente de nuestro sistema inmune la obliga a reventar), con lo cual todos estos virus salen esparcidos al espacio extracelular dispuestos a enganchar con su garfio a otras células. Este proceso es a todas luces exponencial, y por eso requiere siempre del sistema inmune para detener la propagación vírica. Se ha estudiado que en un 80% de los casos aproximadamente nuestro sistema inmunitario hace su trabajo bien, con lo que el individuo apenas notas síntomas o son síntomas leves pero, ¿por qué entonces algunas personas sufren síntomas severos e incluso mueren?

¿Qué causa los estados severos en algunos pacientes infectados?

Aunque parezca poco intuitivo, no es el proceso de replicación del COVID19 per se el que causa los casos severos que se aglutinan en los hospitales, sino un proceso secundario y oportunista.

El caso que produce más muertes es el siguiente: conforme el coronavirus entra en nuestro organismo y llega a los pulmones, las células epiteliales del mismo son presa fácil del garfio S del virus. Empieza entonces la replicación exponencial que ya hemos visto y nuestro sistema inmune se activa a gran escala para frenar este crecimiento y detener la infección. Pero resulta que este virus es algo nuevo a lo que el sistema inmune no se ha enfrentado hasta ahora, y por lo tanto no tiene su arsenal bien preparado para contrarrestarlo (en concreto, no posee anticuerpos eficaces). Como consecuencia de esto, el sistema inmune se siente "confundido" y (a veces) sobreactúa enviando y destinando muchos más recursos de los necesarios para atajar la enfermedad.

En este sentido, a falta de anticuerpos, son dos células específicas del sistema inmunitario las que más se activan y causan por el camino estragos conformen llegan sobreexcitadas y en un número mucho mayor del necesario. Se trata de los neutrófilos; los cuales comienzan a bombardear con enzimas destructivas a las células infectadas, pero también a las células no infectadas sin hacer distinciones (las cuales caen por "fuego amigo"); y las células T asesinas (Killer T Cells), las cuales comienzan a ordenar la destrucción directa a diestro y siniestro de células epiteliales tanto amigas (no infectadas) como enemigas (infectadas).

Y este proceso de destrucción por "fuego amigo" causa más daño que el propio virus en sí. Es el sistema inmune el que literalmente, en los casos severos, deja a nuestros pulmones sin la protección de las células epiteliales...y es en ese momento cuando ciertas bacterias oportunistas aprovechan esta desprotección epitelial, junto con el hecho de que nuestro sistema inmune está "agotado" tras luchar de manera innecesariamente desproporcionada contra el coronavirus. Estas bacterias campan a sus anchas y con alta probabilidad logran replicarse de manera exponencial, momento en que se produce lo que se conoce como neumonía: los alveolos pulmonares quedan inutilizados y el proceso de respiración cesa. En la mayoría de los casos, si no se conecta la persona a un respirador artificial (mientras se combate la neumonía) la muerte es casi segura.



Libertad literaria.

Una vez explicado ésto, permitid que me tome la libertad de mencionar una de las obras maestras de la literatura contemporánea: "La peste", de Albert Camus. Este escritor y filósofo recibió un premio Nobel de literatura en gran parte debido a este magistral libro, del cual me gustaría sacar un pequeño extracto que creo que se identifica en parte con lo que está ocurriendo en estos momentos.

Podéis estar seguros de que situaciones muy similares a ésta se deben estar REPRESENTANDO en numerosos lugares del mundo en este mismo momento; aunque con personas reales y con un sufrimiento igualmente real (cambiad al niño por un [anciano] si queréis una mejor aproximación):
Todos esperaban. El niño [o anciano], con los ojos siempre cerrados, pareció calmarse un poco. Las manos que se habían vuelto como garras arañaban suavemente los lados de la cama. Las levantó un poco, arañó la manta junto a las rodillas y de pronto encogió las piernas, pegó los muslos al vientre y se quedó inmóvil. Abrió los ojos por primera vez y miró a Rieux que estaba delante de él. En su cara hundida, convertida ya en una arcilla gris, la boca se abrió de pronto, dejando escapar un solo grito sostenido que la respiración apenas alteraba y que llenó la sala con una protesta monótona, discorde y tan poco humana que parecía venir de todos los hombres a la vez. Rieux apretó los dientes y Tarrou se volvió para otro lado. Rambert se acercó a la cama junto a Castel, que cerró el libro que había quedado abierto sobre sus rodillas. Paneloux miró esa boca infantil [o ajada por la edad] ultrajada por la enfermedad y llena de aquel grito de todas las edades. Se dejó caer de rodillas y a todo el mundo le pareció natural oírle decir con voz ahogada pero clara a través del lamento anónimo que no cesaba: "Dios mío, salva a esta criatura."
Pero no es una novela desagradable, aunque lo parezca. En ella también se descubre la incansable lucha humana contra el sinsentido; la colaboración y la hermandad que compartimos en sociedad, y la amistad y el amor que surgen de entre medio de tanto dolor.

En un momento, un personaje de la obra dice:
"Pero la cosa es así. Los otros dicen: "Es la peste, ha habido peste." Por poco piden que les den una condecoración. Pero, ¿qué quiere decir la peste? Es la vida y nada más."
Es la vida; el absurdo no es la peste, un cáncer (el SARS-CoV-2) o un accidente de tráfico, el absurdo es la vida misma...y nada más.